196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196393 10 Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyszerűsítik a beadást és biztosítják a konkrét esetben beadott dózis azonos voltát. A leírásban .dózisegység" alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott, az elérni kívánt gyógyhatás biztosításához elegendő mennyiséget tartalmaz a szükséges hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt. Az ilyen dózisegységekre példaképpen említhetünk tablettákat (bevonatos vagy rovátkázott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy evőkanállal beadandó készítményeket, stb. Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek xilazin-antagonista hatásúak. A xilazinról ismert, hogy a központi idegrendszerben deperessziós állapotot hoz létre /lásd például Colpaert és Jannsen: Eur. J. Pharmacol., 103. 169-171 (1984) vagy Drew és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 42. 123-130 (1977)/. A xilazin hatásait antagonizáló képességükre tekintettel a találmány szerinti eljárással elöálliLott veg.vületeket felhasználhatjuk antidepresszívumokként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá anti-Parkinson hatásúak és igy felhasználhatók a Parkinson-kór gyógyításában. Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik sztereokémiái izomer formáikban és azok elegyei alakjában enterokinetikus hatásúak is és így felhasználhatók megzavart enterokinéziával kapcsolatos megbetegedések kezelésére. Ezek a hasznos enterokinetikus tulajdonságok egyszerűen demonstrálhatók számos farmakológiái tesztben, például a .székletkiválasztás fokozása" elnevezésű tesztben, amelynél sóoldattal (kontroll) vagy a kísérleti vegyülettel kezelt kísérleti állatok székletkiválasztását hasonlítjuk össze. A depressziós állapotok, Parkinson-kór vagy a megzavart enterokinéziával kapcsolatos megbetegedések kezelésében jártas orvos könnyen meg tudja állapítani a szükséges dózist az itt ismertetett kísérleti eredmények figyelembevételével. Általában a hatásos mennyiség 0,005-20 mg/testsúlykg, előnyösen 0,05-5 mg/testsúlykg. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a .rész" alatt tömegrészt értünk, ha csak másképpen nem jelezzük. A) A köztitermék előállítása 1 1. példa 64 rész 3-metil-1-oxo-1-piperidin-karbonsav-metilészter, 305 rész nitro-metán és 3,02 rész 1,2-etilén-diamin elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal felvesszük, majd az igy kapott oldatot kétszer hig sósavoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, igy maradékként 70 rész (87,2%) mennyiségben 3,6-dihidro-3-metil-4-( nitro-metil)-l(2H)-piridin-karbonsav-metilésztert (1. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatjuk elő a 3,6-dihidro-4-(nitro-n>etil)-l(2H )-piridin-karbonsav-etilésztert (2. köztitermék) is. 2. példa Keverés és hűtés közben 85,5 rész 4- -oxo-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 33,6 rész nitro-metán és 240 rész metanol elegyéhez 10-15 °C-on cseppenként hozzáadunk 10 rész 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet először 10 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át és ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten bepároljuk, majd az olajos maradékhoz tört jeget adunk és az így kapott keveréket ecetsavval megsavanyitjuk. Ezt követően triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel végzett eldörzsölés útján megszilárdítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, igy 73 rész mennyiségben 4- -hidroxi-4-(nitro-metil)-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (3. köztitermék) kapunk. 3. példa Normál nyomáson és szobahőmérsékleten 41 rész 3,6-dihidro-4-(nitro-meLil)-l(2H)-piridin-karbonsav-etilészter és 400 rész metanol ammóniával telített elegyét 6 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk, igy 35 rész (98,9%) mennyiségben 4-(amino-metil)-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (4. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állítható elő a cisz-4- -(amino- me til)-3-me ti 1-1-pi per id in- kar bonsav-metilészter (5. kóztitermék) is. 4. példa Parr-berendezésben 73 rész 4-hidroxi-4-(nitro-metil)-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 400 rész metanol és 150 rész ecetsav elegyét 5 rész 10% fémtartalmú szénhordozós 5 10 15 2C 25 30 35 40 4 3 51 55 60 65 6
