196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196393 8 fenti reagáltatásokat a C reakcióvázlatban ábrázoljuk. A (III) általános képletü köztitermékek előállíthatok továbbá valamely (XXV) általános képletü vegyület ciklizálásával, egy így kapott (XVI) általános képletü vegyület ezt követő, kivánt esetben végrehajtott N-alkilezésével és végül a P védőcsoport lehasílásával. A kiindulási (XXV) általános képletü vegyületek valamely (XXI) általános képletü izocianát vagy izotiocianát és valamely (XII) általános képletü aromás amin in situ reagál tatásával is előállíthatok. Ezeket a regáltalásokat a D reakcióvázlatban mutatjuk be. A (III) általános képletü köztitermékek előállíthatok továbbá úgy, hogy valamely (VII) általános képletü biciklusos kondenzált oxazolt vagy tiazolt valamely (XXVI) általános képletü piperidin-származékkal - ezekben a képletekben El és E2 jelentése úgy van megválasztva, hogy a reagáltatás során -NR1- csoport képződjék - reagáltatunk, majd egy Így kapott (XV) általános képletü vegyület védöcsoportját lehasitjuk. Ezeket a reagáltatásokat az E reakcióvázlatban mutatjuk be. A fenti reakcióvázlatok szerinti reagáltatások során az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó köztitermékek R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó köztitermékekké alakíthatók a korábbiakban már említett ismert módszerekkel. Az (I) általános képletü vegyületek és az ismertetett köztitermékek közül egyesek aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak szerkezetükben. Ez a királis centrum R vagy S-konfigurációjú lehet. Ezt a konfiguráció-megjelölést a J. Org. Chem., 35. 2849-2867 (1970) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint használjuk. A találmány szerinti vegyületek tiszta sztereokémiái izomerjeit ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. A diasztereoizomerek elkülöníthetők fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással. Az enantiomerek egymástól optikailag aktiv savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatók szét. Előállíthatok a tiszta izomerek a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomerjeikböl is, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz diasztereomer racemátok tovább rezolválhatók ismert módszerekkel optikai izomer jeikre. azaz a cisz(+)-, cisz(-)-, transz( + )- és transz(-)-izomerekre. Mindezeket a sztereokémiái formákat természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az (1) általános képletü vegyületek, g.vógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik mind sztereokémiái izomer formáikban, mind azok keverékei alakjában értékes gvógyhatás jak. Ez az értékes gyógyhatás demonstrálható például a .felállási reflex elvesztése" nevezetű tesztben, amely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a xílazinnal szembeni antagonista hatását igazolja. Értékes gyógyhatásúkra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk gyógyászati kezelés céljára. Ezeket a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy adott (I) általános képletü vegyúletet szabad bázisos formában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készitményn.vé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózisok formájában állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vjgy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, igy szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok előállításához, vagy használhatunk szilárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményitőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, p rulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon szilárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Parcnterálisan beadotL készítmények hordozóanyagként rends; érint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható oldatok előállíthatok hordozóanyagként például sóoidatot, glukózoldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. A perkután beadásra alkalmas készítmények adott esetben tartalmazhatnak b'-hatolást fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesitőszert, adott esetben olyan egyéb, kisebb mennyiségekben alkalmazott más adalékanyagokkal együtt, amelyeknek nincs jelentős káros hatása a bőrre. Ezek az adalékok elősegíthetik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények különböző módon alkalmazhatók, például transzdermális tapaszként, flastromkrnt vagy kenőcsként. A vizes készítmények előállításához nyilvánvaló módon jobban alkrlmasak hatóanyagként az (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sói, minthogy megnövelt a vizoldékonyságuk a megfelelő bázisos formához képest. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
