196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 196393 26 A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 93:7 térfogatarsnyú elegyél használva. A tiszta frakcióikat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterböl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,92 rész (48,8%) mennyiségben a 150,0 °C olvadáspontú N-{[l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il-metil)-4-piperidinilJ-metil}-2-benzotia—ilzol-amint (54. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyűletek: ( + )-N-([l-(2,3-dihidro-2-metil-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-nietil)-2-benzotiazol-amin (55. vegyület), o.p. 126,2 °C és (-)-h-ll 1-(3,4-di lúd ro-2H-1-ben zopirán—2—il— inetii)-4-piperidinil]-metil)-2-benzotia-zol-aniin (56. vegyület), o.p. 145,1 °C. 25. példa 4,2 rész 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2- -metanol-(4-metil-benzoi-szulfonát), 5,1 rész 2-((4-piperidinil-metil)-amino]-6-benzotiazolol-dihidrobromid, 10,5 rész trietil-amin és 67,5 rész h',N-dimetil-acetamid elegyét 80 °C-on 1 éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 4-metil-2- -pentanonnal extraháljuk. Az extruktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A reakcióelegyel bepároljuk, majd az olajos maradékot etanol és acetonitril elegyéböl kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,2 rész (36,4%) mennyiségben a 218,6 °C olvadáspontú 2-{[l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piper id i nil |-inetil-amino}-6-benzotiazolol-dihidrokloridot (57. vegyület) kapjuk. 26. példa A 22-25. példák bármelyikében ismertetett módon eljárva és megfelelő kiindulási anyagokat használva a kővetkező vegyűletek állíthatók elő: N—{1 l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil j-metil)-tiazolo(4,5-c Jpiridin-2-amin (58. vegyület), o.p. 146,5 °C; N2— l[ l-(2,3-dihidro- l,4-benzodioxin-2-il-meLil)-4-piper id inil l-metü)-tiazolo[5,4-d ] piriniidinil-2,7-diamin (59. vegyület), o.p. 190 °C; N— {1 —f l-(2,3-dihidro- l,4-benzodioxin-2- -il-metii )-4-piper idinil J—etil}—2— benzotiazol-amin elán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 179 °C olvadáspontú sója (60. vegyület): N— {[ i-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-melil)-4-piperidinil]-metil}-N-[ (4-fluor-fenil)-metilJ-2-benzotiazol-amin etán-dikar bonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 136 °C olvadáspontú sója (61. vegyület); N-(( l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxm-2-ii-metil)-4-piper idinil J-metil)-N-nietil-2-bcnzotiazol-amin 162. vegyület), o.p. 124,5 °C; N-(2-benzoliazolil)-N-{[ l-(2,3-dihidro-1 ,- 4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinilJ-metil)-2-furán-karboxamid-monohidroklorid 103. vegyület), o.p. 218 °C; N-(2-bcnzol.iazolil)-N-tl l-(2,3-dihidro-l,- 4-benzodioxin-2-il-metil )-4- piper id inil J-metil}-4-nii:toxi-benzamid (64. vegyület), o.p. 125 "C; N-(2-benzotiazolil)-N-([l-(2,3-dihidro-l,- 4-benzodloxin-2-il-nietil)-4-piperi(linil]-me- Lilj-4-(trifluor-metil)-benzamid (65. vegyület), o.p. 117,8 °C; N-12-benzotiazolil)-N-{l l-(2,3-dihidro-l,- 4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinilj-nietil}-3,4-dimeloxi-benzamid (66. vegyület), o.p. 135,4 °C; N-(2-benzotiazolil)-N-{ll-(2,3-dihidro-l,- 4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinilJ-metil)-2-tiazol-karboxamid (67. vegyület), o.p. 125 °C és N-(11-12,3-dih id ro-1,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-nietil}-6-metoxi-2-benzotiazol-amin (68. vegyület), o.p. 134 °C. A következő példában farmakológia! teszteL ismertetünk. 27. példa .A felállási reflex elvesztése ’ teszt A kísérletsorozatbari 220-270 g súlyú, nőstény Wistar-törzsbeli patkányokat használunk. A megfigyelés időpontját 60 perccel megelőzően a patkányokat a kísérleti vegyuleltel vagy sóoldallal kezeljük. 30 perccel később mindegyik állatnak intraperitoneális injekcióval 20 mg/leslsúiykg dózisban xilazint adunk be. 30 perccel a xilazin injektálása után a sóoldattal kezelt, azaz a kontrollállatok, jellegzetesen olyan állapotban vannak, amikor a lokomoloros aktivitásuk és más viselkedési jellemzőjük nyomott vagy eltűnt, az izomtónusuk csökkent és a feladási reflexük az alábbiakban ismertetett módon gyengült. A felállási reflex gyengülésének mértékét 0, 1, 2 és 3 értékekkel értékeljük a következőképpen: az állatot óvatosan a hátára fektetjük sík felületen. A .3" érték esetén a felállási reflex teljesen megszűnt, a .2' érték esetén észlelhető ugyan felállásra utaló mozgás, ez azonban nem eredményezi a test 180"-os fordulatát. Az .1" értéknél a felállásra irányuló mozgás a test löO^-os fordulatát eredményezi, ehhez azonban észlelhetően több időre van szükség, mint a normális állatoknál, és .0" esetében a felállási reflex ugyanolyan sebességű, mint a normális patkányoknál. Az EDw-értékkénL az a mg/lestsűlykg dimenzióban kifejezett dózist vesz-5 10 15 20 25 30 35 <10 <15 60 65 60 65
