196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

21

196393

22

lol5,4-b)piridin-2-an>in (12. vegyület), o.p.

159,6 °C, <*.)i> = +17,00" (c = 0,5%, triklór- metán);

(—)— (S)—N— [[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-Ll-nietil)-4-piperidinil]-metil)-tiazolo[5,4-blpiridin-2-amin (13. vegyület), o.p.

160,5 °C, (cOb = -17,48° (c = 0,5%, Lriklór-nietán);

(- )-N-([ l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil)-tiazolo[5,4- -b jpiridin-2-amin (14. vegyület), o.p.

177,4 °C, Ix) = -49,44° (c = 1%, triklór-metán); és

N— {[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil-5,7-dimetoxi-2- -bcnzoliazol-amin (15. vegyulel), o.p.

165,8 °C.

20. példa

1,9 rész 2-( bróm-metil)-2,3-dihidro-1,4- -benzodioxin, 3,3 rész 6-klór-N'-(4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid, 5 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátrium-jodid és 67,5 rész N,N-dimetil-acetamid keverékét 75 °C körüli hőmérsékleten 1 éjszakán ét keverjük, majd vizet adunk hozzá és az Így kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éter és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,8 rész (59,8%) mennyiségben a 155,8 °C olvadáspontú 6-klór-N-(l 1 — (2,3—di— hidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]—metill-2-benzotiazol-amint (16. vegyüld} kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

N-(l-[ 2-(2,6-diklór-fenoxi)-etilJ-4-piperidinil-metil}-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid (17. vegyület), o.p. 222,3 °C;

N-{l-l2-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-etil)-4-piperidinil-metil}-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid (18. vegyület), o.p. 171,3 °C;

N-{[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil}-6-fluor-2-benzotiazol-aniin 119. vegyület), o.p. 152,0 °C;

N-{[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metll}-4-fluor-2-benzotiazol-amín (20. vegyület), o.p. 159,8 °C;

N-{1 l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-nietil)-4-piperidinil]-metil}-6-metil-2-benzotiazol-amin (21. vegyület), o.p. 123,6 °C;

4—klói—N— {L l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil)-2-benzo- Uazol-amin-dihidrobromid (22. vegyület), o.p.

249,8 °C; és

N-{1 l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-ineLil)-4-piperidinil]-metil}-4-metil-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid (23. vegyület), o.p.

246,4 "C.

21. példa

3,2 rész l-(3-klói— propoxi )-4-fluoi— 2- -(fenil-inetoxi)-benzol, 4,1 rész N-(4-piperidinil-inetil )-2-benzotiazol-amin-dilndrobromid, 0 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátrium-jodid és 67,5 rész N,N-dimetil-a<:etamid keverékét 75 °C-on 1 éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az exlrak- Iwniol. szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot aeetonitrilból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. Így 3,3 rész (65,2%) mennyiségben a 129,5 °C ol vadás pontú N-{l-[3-(4-fluor-2-benziloxi-fenoxil-propil]- l-piperidinilJ-metil)-2-benzotiazol-amint (24. vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a 172,0 °C olvadás pontú N-( l-[.3-(4-fluot— fenoxi)-propil)-4-piperidinil]-meLil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobrnniid-hendhidrát (25. vegyület) is.

22. példa

2,8 rész 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2- -metanol-metánszulfonát, 3,4-rész 5,6,7-trimetoxi-N-(4-piperidi nil-meLi 1)-2-ben zoliazol-amin, 3 rész nátrium-karbonét és 67,5 rész N,N-dimelil-aeel.imid-keverékél 75 "C körüli hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a kapott vizes elegyet 4-metiI-2-penl.nnonna] extrahéljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szili ka g é le n os z lo p k romato g rá f iásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta fi’akciókat összegyűjtjük, majd az eiuálószert elpárologtatjuk. A maradékot etanol és 2-propanon elegyében (El-2- -butén-dikarbonsavval reagáltatjuk. A képződött sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,2 rész (48,5%) mennyiségben a N-([ l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil}-5,6,7-trimetoxi-2-benzotiazol-aminnak (EÍ-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 171,6 °C olvadáspontú sóját (26. vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a kővetkező vegyületek:

N-|( l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metilJ-5,6-trimetoxi-2- -benzotiazol-amin (27. vegyület), o.p.

152,8 °C;

h'-U l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-mdil)-4-piperidihil]-metil]-l,3-dioxolo(4,5-f ]benzotiazol-6-aniin (28. vegyület), o.p.

160,1 °C;

N-{( l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piper idinil|-nietil}-6,7-dihidro-< 1,4) — dioxino-l2,3-fibenzotiazol-2-amin (29. vegyüld!, o.p. 137,4 °C; és

N— (2—1 l-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2- -il-metil)-4-piperidiníl]-etil}-2-benzotiazol-nmin (30. vegyület), o.p. 121,7 °C.

F

!0

16

20

25

30

35

40

4 3

50

55

C0

(5

12