196392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodioxepán származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196392 4 A találmány tárgya eljárás az (I) képletü, új N-[(l-ciklohexenil-metil)-(2-pirrolidinil-metil)]-8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán -6-karbonsavamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) képletű. új vegyületet farmakológiái tulajdonságai alkalmassá teszik arra, hogy terápiás célra erélyes, gyorsan ható neuroleptikumként használják. A találmány értelmében az (I) képletű vegyületet úgy állitjuk elő, hogy a 8—<etil— -szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavat tionil-kloriddal reagáltatjuk, s az így kapott 8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavkloridot l-( l-ciklohexenil-metil)-2-(amino-metilj-pirrolidinnel hozzuk kölcsönhatásba. E reakciósort mutatja az A) reakcióvázlat. Az (I) képletű vegyület hidrokiorid sója keletkezik, amiből kívánt esetben a bázist felszabadítjuk, és a kapott bázist, más gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk. A sóképzésre előnyösen hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, oxálsavat, ecetsavat, borkősavat, citromsavat és metán-szulfonsavat alkalmazhatunk. A kiinduló anyagként alkalmazott 8- -(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-kar bonsavat úgy állitjuk elő, hogy előbb az 1,5- -benzodioxepán-6-kar bonsavat klór-szulfonsavval (klór-kénsavval) kezeljük, az így kapott 8-(kIór-szuIfoniI)-l,5-benzodioxepán-6- -karbonsavat redukáljuk, és az igy kapott terméket etilezzük. E reakciósort mutatja a B) reakció vázlat. Az l,5-benzodioxepán-6-karbonsavat a 177902 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példában részletesen ismertetjük. 1. példa N-[(l-ciklohexenil-metil)-(2-pirrolidinil-metil)]-8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavamid [(I) képletű vegyület] előállítása 1. lépés: 8-(KIór-szulfonil)-l,5-benzodíoxepán-6- -karbonsav előállítása Jól záró keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 3 literes gömblombikba 1092 ml klór-szulfonsavat (klór-kénsavat) mérünk, és 106 g (0,546 mól) 1,5-benzodioxepán-6-karbonsavat adagolunk hozzá, miközben a hőmérsékletet külső hűtés segítségével 5 °C és 10 °C között tartjuk. A beadagolt sav pillanatszerűen oldódik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a keverést további 5 órán ót folytatjuk, majd az elegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Közben egy 6 literes, keverövel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt gömblombikban 7,5 kg jeget helyezünk el, és ehhez keverés közben csepegtetjük a klór-szulfonsa/as reakcióelegyet. A 6 literes lombikot száraz jéggel hütjük, s igy a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C és 5 °C között tartjuk. Ez az adagolási művelet 35 percig tart, s közben a klór-szulfonil-származék kikristályosodik. Az igy kapott terméket leszivatjuk, vízzel kloridion-mentesre mossuk, és levegőn szárítjuk, igy 146 g (91%) hozammal kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét, op.:114- -115 °C. 2. lépés: 8-(Etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6--karbonsav előállítása a) Redukció: Jól záró keverövel, kettős köpenyű visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 10 literes gömblombikba 1086 ml vizet, 236 g nátrium-szulfitot (1,25 mól + 50% felesleg) és 315 g nátrium-hidrogén-karbonát (az 1,25 mól 3-szorosa) mérünk, és a keveréket 65- -70 °C-ra melegítjük, majd 365 g (1,25 mól) 8-(klór-szulfoníl)-l,5-benzodioxepán-6-karbcnsavat adagolunk hozzá. Eközben jelentős mennyiségű széndioxid távozik. E művelet körülbelül 2 órán át tart. Ezután a melegítést 70-80 °C hőmérsékleten addig folytatjuk, amig a gázfejlódés megszűnik. Az elegy súlyvesztesége 152 g (elméletileg 165 g). b) Etilezés: A reakcióelegyet lehűtjük, 1296 ml etanolt, 585 g etil-jodidot (az 1,25 mól háromszorosa) és 80 ml 30%-os nátronlúg-oldatot adunk hozzá, hogy az elegy kémhatása fenolftaleinre lúgos legyen, majd az elegyet 16 órán ót visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben további mennyiségű lúg-oldatot adunk hozzá, ha a közeg kémhatása nem lúgos, továbbá az etil-jodidot is pótoljuk, ha veszteség lép fel. A reakció befejezése után alkálikus közegben 4 órán ót visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk; így a reakció teljes időtartama 20 óra. Ezután az etanol legnagyobb részét ledesztilláljuk, a maradékot 3 liter vízben oldjuk, szénnel derítjük, szűrjük, és az oldatot 400 ml tömény sósavval megsavanyitjuk. A kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel kloridion-mentesre mossuk, és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, igy 311 g (84%) hozammal jutunk a 2. lépés cim szerinti termékéhez, op.: 143 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
