196392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodioxepán származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196392 6 3. lépés: 8-(Etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6- -karbonsavklorid előállítása Visszafolyató hűtővel ellátott 500 ml gömblombikban elhelyezett 200 g (4 x 0,42 mól) tionil-kloridhoz 120 g (0,42 mól) 8-(etil— -szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavnak körülbelül a felét hozzáadjuk, majd az elegyet vízfürdőn 40 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a sav legnagyobb része fel nem oldódik. Ekkor hozzáadjuk a sav másik felét, és a hőmérsékletet fokozatosan 50 °C-ra növeljük, majd az elegyet forrásba hozzuk, és mindaddig forraljuk, aniig a teljes oldódás bekövetkezik. Ezután a tionil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a lepárlást addig folytatjuk, amíg a maradék súlya állandóvá nem válik. A lepárlási maradékként kapott savklorid megkristályosodik, súlya 123 g (a hozam 96%), op.: 125 °C. 4. lépés: N-l(l-Ciklohexenil-metil)-(2-pirrolidinil-metil)]-8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavamid [(I) képletü vegyülel] előállítása Keveróvel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 2 literes gömblombikba 78 g (0,404 mól) l-( l-cikIohexenil-metíl)-2-(amino-metiU-pirrolidint és 600 ml kloroformot mérünk, és az így kapott oldathoz 123 g (0,404 mól) finoman porított 8-(etil-szulfonil)-l,5- -benzodioxepán-6-karbonsavkloridot adagolunk. A savklorid az adagolás után azonnal oldódik. Az adagolás befejezése után a cim szerinti termék hidroklorid ja kikristályosodik. A keverést 10 °C hőmérsékleten további egy órán át folytatjuk, majd a kristályos terméket leszivatjuk, előbb metil-etil-ketonnal, utána éterrel mossuk, és levegőn megszáritjuk. igy 144 g (71,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti termék hidrokloridját. 144 g előbbi hidrokloridhoz 48 g előző sarzsból származó hidrokloridot adunk, és az összesen 192 g tömegű sóterméket 800 ml vízben oldjuk. Csontszenes derítés után az oldatot szűrjük, és 50 ml nátronlugoldattal meglugosítjuk. A pasztaformában leváló bázist dildór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist kálium-karbonáton megszáritjuk, a diklór-metánt előbb normál nyomáson, majd vákuumban ledesztilláljuk, és a lepárlást súlyállandóságig folytatjuk. A 173 g súlyú maradékot 520 ml 95%-os etanolban oldjuk, és az oldatot beoltjuk. A fokozatosan kiváló kristályos terméket körülbelül 3 óra elmúltával leszivatjuk, előbb 95%-os etanollal, majd éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk, igy 119 g (a hidrokloridra számítva 67%) hozammal kapjuk a 4. lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét, op.: 103 °C. Az II) képletü vegyület Jellemző sajátságai: Fehér, kristályos termék, amely hig savakban oldható. Igen jól oldódik kétszeres térfogatú forró metanolban, hideg metanol igen kevéssé oldja. Igen jól oldódik forró etilacetátban (kétszeres térfogatban), hidegen csak 30-szoros térfogatú etil-acetát oldja. Büchi-készülékben meghatározva olvadáspontja 102-104 °C. Az (I) képletü vegyület farmakológiai vizsgálata In vitro kísérletben az (I) képletü vegyület igen erősen kötődik a D2-receptorokhoz. Ezt a következőképpen igazoltuk. A Dz-receptorok jelölésére ligandumként 3H-spiperont használva azt tapasztaljuk, hogy az (I) képletü vegyület IC50 értéke 3,16 x IO-9 M, mig a Di-receplorhoz való kötődése gyenge, mert az utóbbinak az ICso értéke 2,49- vagy 6,31 x 10'5 M 3H-piflutixol-lal szemben. Ez az erős kötődés a Dz-receptorokhoz arra utal, hogy a vegyület ezekre a receptorokra erélyes hatást fejt ki. Ezt az is alátámasztja, hogy a vegyület diffúziója kedvező, megoszlási hányadosa 3,3. Az (I) képletü találmány szerinti vegyület erélyes anti-dopaminerg hatást fejt ki a központi idegrendszerben. Ezt igazolja, hogy az (I) képletü vegyület mér igen csekély dózisban is antagonizálja az apomorfin - egy dopaminerg agonista - által patkányokon előidézett sztereotipiát, azaz viselkedési választ. Az erre vonatkozó vizsgálatot úgy végezzük, hogy 0,5 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagolt apomorfinnal sztereotipiát hozunk létre patkányokon: ebben az esetben 0,52 mg/kg a vegyület intraperitoneális IDso értéke. Szubkután adagolás során a vegyület még hatásosabb, IDw értéke 0,039 mg/kg. Ha az aponiorfint nagyobb mennyiségben, például 1,25 mg/kg intravénás dózisban adagoljuk, akkor a szubkután úton adagolt (I) képletü vegyület szintén igen erélyes antagonizáló hatást fejt ki, IDso értéke 0,092, illetve 0,082 mg/kg. Az (I) képletü vegyület a patkányon amfetaminnal előidézett sztereotipiát is erélyesen antagonizálja (ismeretes, hogy az amfetamin is dopaminerg-agonista hatású anyag) 10 mg/kg mennyiség intravénás adagolása után. A vegyületnek az IDso értéke ebben az esetben is igen csekély, szubkután adagolás esetében 0,062 mg/kg. Más kísérleti körülmények között - ha az amfetamint intraperitoneálisan adagoljuk - a vegyület ID30 értéke 0,4 mg/kg. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az (I) képletü vegyület igen hatásosan gátolja a dopaminerg-agonisták - igy az apomorfin és amfetamin - központi idegrendszeri hatásait, ami a neuroleptikus hatású anyagokra jellemző. Az (I) képletü vegyület lényegesen hatékonyabb az össze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
