196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196389 18 48/80 vegyülettel szembeni védőhatás patkányban A 48/80 jelű vegyület - amely 4-metoxi-N-metil-benzoletánamin és formaldehid kon- 5 denzálésával kapott oligomerek elegye - ismerten erős hisztamin-felszabadító szer [Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. A vizsgálandó vegyületek antihisztamin-aktivitását legegyszerűbben ügy határozhatjuk meg, hogy 10 meghatái'ozzuk a vegyület védöhatását a 48/80 vegyülettel kiváltott halálos keringési elégtelenséggel szemben. A vizsgálatot 240- -260 g átlagos tömegű him patkányokon végezzük (Wistar törzs, beltenyészet). Az álla- 15 tokát egy éjszakán át éheztetjük, majd kondicionált laboratóriumban helyezzük el (hőmérséklet: 21 ± 1 °C, relatív nedvességtartalom: 65 ± 5%). Az állatokat szubkutén módon vagy orálisan a vizsgálandó vegyületekkel, 20 vagy az oldószerrel - 0,9 %-os nátrium-klorid-oldat - kezeljük. A kezelés után 1 órával 0,5 mg/kg dózisban (0,2 ml/100 g testőmeg) desztillált vizben frissen oldott 48/80 vegyületet injektálunk intravénásán az állatoknak. A kontroll kísérletben 250 oldószerrel kezelt állatnak standard dózisban adtuk a 48/80 vegyületet, az állatoknak legfeljebb 2,8%-a volt életben 4 óra múlva. Ezért a 4 órás túlélést tekintjük biztonságos kritikus értéknek a vizsgálandó vegyületek védöhatásának szempontjából. Az (I) általános képletű vegyületek EDso értékeit az 1. táblázatban adjuk meg. A fenti EDso érték alatt azt a dózist érjük mg/testtömeg kg-ban kifejezve, amely dózisban a vizsgált vegyület az állatok 50%-át megvédi a 48/80 vegyület letális hatásától. Az 1. táblázatban közölt - a találmány szerinti eljárásokkal előállított - vegyületeket természetesen nem a korlátozás szándékával adtuk meg, pusztán a farmakológiai hatást kívántuk bizonyitani ezekre és valószínűsíteni a találmány szerinti eljárással előállított összes (1) általános képletű vegyületre. 1. táblázat: (I-h) általános képletű vegyületek fizikai állandói és farmakológiai tulajdonságai Vegyü- L let száma R1-A1=AZ-A3=A‘IBázis vagy só forma O.p. (°C) 48/80 vegyület elleni védóhatás EDso (mg/kg) 47. HOCH2'||CKpCH2-4-F-C6H4CH2--CH=CH-CH=CH-bázis 148.8 0.08 50. ^N^.^JH(CH2)2SCH;^Q^CH2-4-F-C6H4CH2--CH=CH-CH=CH-bázis 128.9 0.16 5. H r>y ll,k-CH2-CHz-4-F-C6H4CH2--CH=CH-CH=CH-bázis 245.8 0.08 2. 4-CH30C6Hx(CH2)2-4-F-C6H4CH2--0H=CH-CH=N-bázis 186.8 0.08 3. 4-CH30CeH4(CH2)2-4-F-C6H4CH2--CH=CH-N=CH-bázis 184.5 0.16 59. 4-HOC6H4(CH2>2-(4-tiazolil)CH2--CH=CH-CH=CH-2HBr 291.0 0.08 13. 4-CH30CsH4(CH2)2-(2-pirazinil)CH2--OH=CH-CH=CH-bázis 127.4 0.04 17. 4-CH3OC6H4(CH2)2-(4-tiazolil)CH2--CH=CH-CH=CH-2HBr 2HzO 239.2 0.08 23. HN=C-NH(CH2)zt NH-NOz 4-F-C6H4CH2-C‘H=CH-CH=CH-bázis 146.7 0.08 25. (CH3)2N-C-NH(CH2)2-II N-CN 4-F-C6H4CH2-CH=CH-CH=CH-bázis 110.5 0.08 24. CH30-CHCH2NHCNH(CH2)2-1 II CHsO N-CN 4-F-C6H4CH2-CH=CH-CH=CH-(E)-2- 173.1 buténdioát (1:2) 0.16 21. 10 CH3S-C-NH(CHz)2-U-CN 4-F-C6H4CH2-N=CH-CH=CH-bázis 172.2 0.16
