196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 196389 44 elegyét keverés közben 1 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez vizet adunk és ammóniával meglúgosítjuk. A terméket 4-raetil-2-pentanonnal extrahéljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepéroljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonítril és 2,2'-oxí-bisz(propén) elegyéból kristályosítjuk. 1 tömegrész N-{l-[2-(2-amino-lH-imidazol-l-il)-etil]-4-piperidinil}l-l[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin-monohidrátot kapunk (60. vegyület), olvadáspontja 171,4 °C. C. Gyógyszerkészítmények előállítása Az alábbi példák szerint előállított dózisegység formájú gyógyszerkészítmények a humán- és állatgyógyászat területén egyaránt alkalmazhatók szisztémás adagolás céljára. A példákban hatóanyag alatt egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak geometriai izomer formáját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját értjük. 45. példa Orális csepp előállítása 500 g hatóanyagot 0,5 1 2-hidroxi-propánsav és 1,5 1 polietilénglikol elegyében oldunk 60-80 °C-on. Az oldatot 30-40 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 35 1 polietilénglikolt, és az elegyet alaposan összekeverjük. Ezután hozzáadunk 1750 g náti’ium-szacharint 2,5 1 tisztított vízben oldva, és keverés közben 2,5 1 kakaóaromát adunk az oldathoz, majd térfogatét polietilénglíkollal 50 1-re egészítjük ki. Orális adagolásra alkalmas oldatot kapunk, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot megfelelő tartóba töltjük. 46. példa Orális oldat előállítása 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert 4 1 forrásban lévő tisztított vízben oldunk. A kapott oldat 3 1-ében először 10 g 2,3-dihidroxi-buténdisavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. A kapott oldatot és az előzőleg kapott oldat maradékát egyesítjük, és hozzáadunk 12 1 1,2,3-propéntriolt és 3 1 7054-os szorbitoldatot. 40 g nátrium-szacharint 0,5 1 vízben oldunk, és hozzáadunk 2 ml málna- és 2 ml egresaromát. A kapott oldatot az előző oldathoz adjuk, majd a térfogatot vízzel 20 1-re kiegészítjük. Orális oldatot kapunk, amely 5 ml-enként (1 teáskanál) 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot megfelelő tartóba töltjük. 47. példa Kapszulák előállítása 20 g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilicium-dioxidot és 1,2, g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott elegyet ezután 1000 db kemény zselatin kapszulába töltjük. A készítmény kapszulánként 20 rag hatóanyagot tartalmaz. 48. példa Film-bevonatos tabletta előállítása Tabletta-mag előállítása 100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt jól összekeverünk, majd a keveréket 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) kb. 200 ml vízzel készült oldatával megnevesitjük. A nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hirogénezett növényi olajat. Az elegyet jól összekeverjük, majd tabletákká préseljük. 10 000 db tablettát kapunk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Bevonat 10 g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Ezután hozzáadunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propéntriolt. 10 g polietilénglikolt megömlesztünk és 75 ml diklór-metánban oldjuk. Az utóbbi oldatot az előző oldathoz adjuk, hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény festékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109). majd az elegyet homogenizáljuk. A tabletta-magot a fenti módon kapott eleggyel vonjuk be, arra alkalmas készülékben. 49. példa Injekciós oldat előállítása 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav propil-éBztert 0,5 1 forrásban lévő, injekciókészítésre alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
