196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 196389 34-amin, 1 tömegrész N,N-dietil-etánamin és 91 tömegrész diklór-metán elegyéhez keverés közben cseppenként 1,6 tömegrész 4-fluor-benzoil-kloridot adunk 39 tömegrész diklór-meténban oldva. A reakció enyhén exoterm, a hőmérséklet 25 °C-ról 30 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy órán ét keverjük. Az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként triklór-metén, hexán és metanol 45:45:10 térfogatarényú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. 1,8 tömegrész (34%) l’-(4-fluor-benzoil)-N-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[l,4’-bipiperidin]-4-amint (18. vegyület) kapunk, olvadáspontja 194,3 °C. Hasonlóképpen eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi vegyületet is; N,N-dietil-4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-[l,4’-bipiperidin]-l’-karboxamid (19. vegyület), olvadáspontja 176,6 °C. 22. példa 1,64 tömegrész 2-metil-lH-imidazol, 9,2 tömegrész N-[l-(2-klór-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-amindi(hidrogén-klorid), 6,4 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálést triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 2,6 tömegrész (30%) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l-[2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimiazol-2-amint (20. vegyület) kapunk, olvadáspontja 170,5 °C. 23. példa 1,9 tömegrósz N-ciano-ditiokarbamidsav-dimetil-észter, 4,8 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin és 80 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciólelegyet bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 4,5 súlyrész (74%) N'-ciano-N-(2-{4- -[ (3-[(4-fluor-fenil)-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etil]-S-metil-izotiokarbamidot (21. vegyület) kapunk, olvadáspontja 172,2 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is: N:-ciano-N-[2-{4-[{l-[{(4-fluor-fenil)-metil)-' H-benzimidazol-2-il]-amino)-l-piperidinil}-etil]-S-metil-ízotiokarbamid (22. vegyület). 24. példa 1,5 tömegrész N-metil-N’-nitro-N-nitrozo-guanidin, 3,7 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin és 80 tömegrész 50%-os etanol elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatogrófiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és egy éjszakán át 110 °C-on szárítjuk. 1,5 tömegrész (33%) N-[2-{4-[(l-[(4- -fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amirio]-l-piperidinil}-etil]-N’-nitro-guanidint (23. vegyület) kapunk, olvadáspontja 146,7 °C. 25. példa 1,6 tömegrész 2,2-dietoxi-etánamin, 4,6 tömegrész N’-ciano-N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etil]—S-metil-izotiokarbamid és 40 tömegrész 1-butanol elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást triklór-metán és metanol 93:7 térfogatarényú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot etanolban E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 2 tömegrész N”-ciano-N-(2,2-dimetoxi-etil)-N’-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-guanidin-(E)-2-buténdioát (1:2) sót kapunk (24. vegyület), olvadáspontja 173,1 °C. Hasonlóképpen eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi vegyületeket: H”-ciano-N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’,N’-dimetil-guanidin (25. vegyület), olvadáspontja 110,5 °C, és N”-ciano-N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}—etil j—N ’-[2- (4-morfolinil)-etil]-guanidin- monohidrát (26. vegyület), olvadáspontja 125,6 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
