196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 196389 36 26. példa 5,71 tömegrész (cisz+transz)-N-[l-(2- -amino-etil)-3-metil-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin és 2,84 tömegrész l,l’-tiokarbonil-bisz[lH-imidazol] 180 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán ét keverjük. Az elegyen 30 percen ét 0,9 tömegrész géz halmazállapotú N-metil-meténamint buborékoltatunk ót. A keverést egy éjszakén ét szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatogréfiésan tisztítjuk. Az eluólást triklór-metán és metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz(propán)-nal keverjük. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 2,3 tömegrész (32,7%) cisz-N-[2-{4-[{l-[ (4--fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-3-metil-l-piperidinil}-etil]-N’,N’-dimetil-tiokarbamidot (27. vegyület) kapunk, olvadáspontja 126,7 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is: N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil)-morfolin-4-karbotioamid (28. vegyület), olvadáspontja 191,6 °C. 27. példa 0,9 tömegrész piperidin, 4,1 tömegrész l-[(4-fluor-feníl)-metil]-N-[l-(2-izotiocianáto-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin és 135 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. 1 tömegrész (20,2%) N-[2-{4-[(l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-piperidin-l-karbotioamidot kapunk (29. vegyület), olvadáspontja 175,6 °C. 28. példa 3,75 tömegrész 3-amino-l-propanol, 20,5 tömegrész l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-N-[ 1—(2—-izotiocianáto-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin és 450 tömegrész tetrahidrofurón elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. 16 tömegrész (64%) N—[ 2— -{4-({l-l(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazcl-2-il}-aminoj-l-piperidinil)-etil]-N’-(3- -hidroxi-propilJ-tiokarbamid-monohidrétot kapunk (30. vegyület), olvadáspontja 124,6 °C. A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagból kiindulva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N- [2—{4—[ {l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’,N’dimetil-tiokarbamid (31. vegyület), olvadáspontja 159,7 °C, N,N-dietil-N’-[2-{4-r{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-tiokarbamid (32. vegyület), olvadáspontja 175,5 °C, N- [ 2— {4—[ (1—I (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidezol-2-il}-amino]-l-piperidinil)-etil]-N’-(2- -fenil-etil)-tiokarbamid-(E)-2-buténdioát (1:2) (33. vegyület), olvadáspontja 196,8 °C, N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidszol-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etil]-hidrazinc-karbotioamid-monohidrát (34. vegyület), olvadáspontja 183,8 °C. 29. példa 1,3 tömegrész 3-klór-piridin-3-amin, 4,1 tömegrész l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-N-[ l—(2— -i7.otiocianéto-etil)-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin és 80 tömegrész etanol elegyét keverés közben egy éjszakén át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepéroljuk. A maradékhoz vizet és ammóniát adunk, és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromátográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 1,4 tömegrész [2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)]-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinii}-etil|-tiokarbamidsav-etil-észtert (35. vegyület) kapunk, olvadáspontja 148,6 °C. 30. példa 0,55 tömegrész ízocianéto-metán, 4 tömegrész N-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[ l,4’-bipiperidin)-4-amin, 80 tömegrész etanol és 65 tömegrész diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást triklór-metán, hexán és ammóniával telített metanol 45:45:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1 tömegrész 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
