196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 196389 32-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid), 3,1 tömegrész nátrium-karbonét, 0,1 tömegrész káliuro-jodid és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakén át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extrahéljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiésan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telitett metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonítrilböl kristályosítjuk. 1,9 tömegrész (32%) N-{l-[2-(etenil-oxi)-etil]-4-piperidinil}-l-[(4- -fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amint (1. vegyület) kapunk, olvadáspontja 138,5 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: l-[(4~fluor-fenil)-metíl]-N-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (2. vegyület), olvadáspontja 186,8 °C, l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-N-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etill-4-piperidinil}-lH-imidazo(4,5- -c)piridin-2-amin (3. vegyület), olvadáspontja 184.5 °C, 3-[(4-fluor-fenil)-metílJ-N-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-3H-imidazo[4,5- -c]piridin-2-amin-(E)-2-buténdioét (1:2) (4. vegyület), olvadáspontja 202,8 °C, 3-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metilJ-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-pirimidin-2,4(lH,3H)-dion (5. vegyület), olvadáspontja 245,8 °C, 3-[2-{4-[{[(4-tiazolil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on-di(hídrogén-klorid)-szeszkvihidrát (6. vegyület), olvadáspontja 187,2 °C, 3-[2-{4-[{3-[(2-piridinil)-metil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il)-amino]-l-piperidinil)-etil]-2H-l-benzopirán-2-on-tri(hidrogén-klorid)-dihidrét (7. vegyület), olvadáspontja 190.6 °C, 3-[2-{4-[{l-[(2-tienil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on (8. vegyület), olvadáspontja 167.6 °C, 3-[2-{4-[{l-I(2-piridinil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-araino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on-di(hidrogén-klorid )-dihidrát (9. vegyület), olvadáspontja 185,1 °C, 3-[2-{4-[{l-[(3-piridinil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-etil]-2H-l-benzopirán-2-on-monohidrát (10. vegyület), olvadáspontja 147,3 °C, és 3-[2-{4-[{3-[ (2-tienil)-metil)-3H-imidazo[4,5- -b]piridin-2-il)-amino)-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on (11. vegyület), olvadáspontja 164,6 °C. 19. példa 3,8 tömegrész 3-(2-bróm-etil)-2H-l-benzopirán-2-on, 7,3 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid), 4,8 tömegrész nátrium-kar bonét és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakén ét 70 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telitett metanol 96;4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. 1,6 tömegrész (21,5%) 3—12— -{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino)-l-piperidinil)-etil-2H-l-benzopirén-2-ont (12. vegyület) kapunk, olvadáspontja 168,4 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: N-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil)-4-piperidinil}-l-((2-pirazinil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin (13. vegyület), olvadáspontja 127,4 °C, 3-l2-{4-{[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopir.ín-2-on-monohidrét (14. vegyület), olvadáspontja 133,2 °C, 3-[:2-{4-[{3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5- -b]piridin-2-il}-amino]-l-piperidinil)-etil]-2H-l-benzopirán-2-on (15. vegyület), olvadáspontja 171,5 °C, 3-[2-{4-[{3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on-monohidrét (16. vegyClet), olvadáspontja 167,1 °C, és 3—[2—{4—[{3—[ (5-metil-2-furanil)-metil]-3H-imidaz 3[4,5-b]piridin-2-il}-amino]-l-piperidinil)-etil]-2H-l-benzopirán-2-on, olvadáspontja 151,0 °C. 20. példa 4,7 tömegrész l-(2-klór-etil)-4-metoxi-benzol, 14 tömegrész N-(4-piperidinil)-l-(4- -tia3olil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid)-monohidrát, 15 tömegrész nátrium-karbonát, 0,3 tómegrész nátrium-jodid és 90 tömegrész N,N-dimetil-acetamid elegyét egy éjszakán ét 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az olajos maradékot etanolban hidrogén-bromid-sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 9 tömegrész N-{l-(2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4- piperidinil)-l-[(4-tiazolil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin-di( hidrogén-bromid )-dihidrétot (17. vegyület) kapunk, olvadáspontja 239,2 °C. 21. példa 4 tömegrész N— {[ l-(4-fluor-fenil)-metil]- 1H-be nzimi dazol-2-il}-[ 1,4’-bipi peridin )-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
