196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196389 26-1-karbonsav-etil-észter, 86,8 tömegrész N4- -[ (4-fluor-fenil)-metil]-piridin-3,4-diamin és 450 tömegrész tetrahidrofurán elegyét keverés közben 3 órán ét visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 90 tömegrész (52%) 4-[{[{4-[{(4-fluor-fenil)-metil}-amino]-3-piridil}-amino-]-tioxo-metil}-aminoj-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert (15. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 166 °C. A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagból kiindulva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 4-[{[{2-[{2-furanil-metil)-amino)-fenil)-amino]-tioxo-metil}-amino]-piperídin-l-karbonsav--etil-észter, mint maradék (16. köztitermék), 4-[{[3-{[(4-fluor-fenil)-metil]-amino}-2-piridinil]-amino}-tioxo-metil-amino]-piperidin-l--karbonsav-etil-észter, mint maradék (17. köztitermék), 4-[{[2-{(2-furanil-metil)-amino}-3-piridinil]-amino-tioxo-metil}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, (18. köztitermék), olvadáspontja 132,7 °C, 4-[{[ 3-{((4-fluor-fenil)-metil]-amino}-4-piridinil]-amino-tioxo-metil)-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (19, köztitermék), 4-[{[2-{(2-tienil-metil)-amino}-fenil]-amino-tioxo-metil}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (20. köztitermék), 4-[{[2-{(2-piridinil-metil)-amino)-3-piridinil]-amino-tioxo-metil)-amin]-piperidín-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (21. köztitermék), 4-[{[2-{(2-tienil-metil)-amino)-3-piridinil]-amino-tioxo-metil}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (22. köztitermék). 6. példa 74 tömegrész 4-({[2-{(2-furanil-metil)-amino}-3-piridinil]-amino-tioxo-metil}-amino]-piperidin-1-karbonsav-etil-észter, 96 tömegrész higany(II)-oxid, 0,1 tömegrész kén és 800 tömegrész etanol elegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet Hyflo-szűrón átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 52,5 tömegrész (79%) 4- -[{3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-amino]-píperidin-l-karbonsav-etil-észtert (23. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 149,2 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 4-[{l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (24. köztitermék), olvadáspontja 135,8 °C, 4—[{1—f (4-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazo[4,5-bJ- piridin-2-il}-amino)-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, (25. köztitermék), olvadáspontja 212,5 °C, 4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazo[4,5- -c]piridin-2-il}-amino-piperidin-l-karbonsav-etil-észter-di(hidrogén-klorid )-monohidrát (26. köztitermék), 4-[{3-[(4-fluor-fenil)-metil)-3H-imidazo[4,5- -c]piridin-2-il)-amino)-piperidin-l-karbonsav-etil-észter-di(hidrogén-klorid)-monohidrát (27. köztitermék), olvadáspontja 168,6 °C, 4-[{l-(2-tienü-metil)-lH-benzimidazol-2-il}-amino)-pi peridin-1-karboiisav-e til-észter [28. köztitermék), olvadáspontja 142,7 °C, 4-[{3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazol4,5- -b]piridin-2-il)-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (29. köztitermék), olvadáspontja 141,3 °C, és 4-[{3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[4,5-b)piridin- 2-il}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-ész- 1er, mint maradék (30. köztitermék). 7. példa 14,5 tömegrész 4-(lH-benzimidazol-2-il- amino)-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, 13 tömegrész 2-(klór-metil)-pirazin, 10,5 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét 3 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át 70 °C-on tovább keverjük, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tiszt tjük, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A t:szta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk, A maradékot 2-propanonban hidrogén-bromid-sóvá alakítjuk. A sít leszűrjük és szárítjuk. 8,7 tömegrész (32%) 4-[{l-(2-pirazinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter-di( hidrogén-bromid)-monohidrátot (31. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 178,5-179,3 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 4-[{l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il)-araino]-piperidin-l-karbonsav-etilészter (32. köztitermék), olvadáspontja 156,2 °C, 4-[{l-(3-piridinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il}-f.mino]-piperidin-1-karbonsav-etil-észter (33. köztitermék), olvadáspontja 191,4 °C, és 4- [{l-(2-piridinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il)-tminoj-piperidin- 1-karbonsav-etil-észter (34. köztitermék), olvadáspontja 161,5 °C. 8. példa 50 tömegrész 4-[{3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2- il)-amino]-piperidin-1-karbonsav-etil-észter, 50 tömegrész kálium—hidroxid , 400 súlyrész 2-propanol és 20 csepp víz elegyét keverés közben közel 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
