196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 196389 28 reakcióelegyet bepéroljuk és a maradékhoz vizet adunk. A terméket 4-metil-2-pentanonnal kétszer extrahéljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot l,l’-oxi-bisz(etán)-nal elkeverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 34 tömegrész (85%) 3-(2-furanil-metíl)-N-(4- -piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint (35. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 159,0 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: l-(2-furanil-metil)-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin (36. köztitermék), olvadáspontja 211,0 °C, N-(4-piperidinil)-l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin (37. köztitermék), és N-(4-piperidinil)-3-(2-tieníl-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (38. kóztitermék), olvadáspontja 189,6-193,5 °C. 9. példa 23,8 tömegrész 4-[{3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-c]-piridin-2-il}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter és 275 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét egy éjszakén ét 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 14,7 tömegrész (48%) 3-[(4/fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-c]-piridin-2-amin-di(hidrogén-bromid)-monohidrétot (39. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 291,6 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-imidazo[4,5-b]-piridin-2-amin-di(hidrogén-bromid) (40. köztitermék), olvadáspontja 300,6 °C, l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-2-amin-dí(hidrogén-bromid) (41. köztitermék), olvadáspontja 279.4 °C, N-(4-piperidinil)-l-(4-tiazolil-raetil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid)-monohidrát (42. köztitermék), olvadáspontja 223,5 °C, N-(4-piperidinil)-l-(2-pirazinil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin-tri( hidrogén-bromid) (43. kóztitermék), N-(4-piperidinil)-l-(3-piridinil-metil)-lH- benzimidazol-2-amin-tri( hi drogén- bromid) (44. köztitermék), olvadáspontja >260 °C, N-(4-piperidinil)-3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazo- [ 4,5- b ]piridin-2-amin-tri( hid ro gén-bromid) (45. kóztitermék), olvadáspontja 265.5 °C, és N-(4-piperidinil)-l-[(2-piridinil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin-tri (hid rögén-bromid) (46. köztitermék), olvadáspontja 295,9 °C, 10. példa 8,62 tömegrész 2-klór-acetonitril, 37 tömegrész (cisz+ transz)-1—[ (4—f luor-fenil)-met i 1J—N— (3-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin, 15,9 tömegrész nátrium-karbonát és 270 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét 40 °C-on 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vizbe öntjük. A terméket kétszer extraháljuk 4-metil-2-pentanonnal. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot l,l’-oxi-bisz(etán)-ból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 25,1 tömegrész (57%) (cisz+transz)-4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-3-metil-piperidin-l-acetonitrilt (47. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 150,1 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 4-[{l-[(2-furanil)-metil]-lH-benzimidazol-2- -il)-amino]-piperidin-l-acetonitril (48. köztitermék), olvadáspontja 194,4 °C, és 4- [ (3-[ (4—f luor-f enil)-metil]-3H-imidazo[ 4,5- -t ]piridin-2-il}-amino]-piperidin- 1-acetonitril (49. köztitermék), olvadáspontja 183,7 °C. 11. példa 15 tömegrész 4-[{3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-amino]-piperidin-l-acetonitril és 400 tömegrész ammóniával telített metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 3 tömegrész Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűi'jük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetor.itril és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéből kristályosítjuk. 10 tömegrész (68%) N-[l-(2- amino-etil)-4-piperidinil]-3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint (50. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 174,5 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin (51. köztitermék), olvadáspontja 163,0 °C, és (cisz+transz)-N-[l-(2-amino-etil)-3-metil-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzímidazol-2-amin (52. köztitermék), olvadáspontja 132,2 °C. 12. példa 9 tömegrész oxirán, 3,24 tömegrész 1- -[(4-fluor-fenil)-metil]-N~(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin és 400 tömegrész metanol elegyét egy éjszakán át szobahőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
