196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196389 24 zikailag elkülönülő, egységes dozirozásra alkalmas egységeket értünk, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű, kívánt terápiás hatást biztosító hatóanyagot tartalmaz, megfelelő hordozóanyagok mellett. Dózisegység formára példaként a tablettákat (bevonatos vagy érdes felületű tablettákat egyaránt), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyákat, injekciós oldatokat és szuszpenziókat, teáskanál- vagy evőkanál adagolási formákat, vagy azok többszöröseit értjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekkel vagy gyógyászatilag elfogadható sóikkal oly módon kezeljük az allergiás rendellenességeket, hogy a kezelendő melegvérű alanynak antiallergiás hatást biztosító mennyiségben adjuk a fenti hatóanyagot. A napi dózis 0,1 és 100 mg között változhat, előnyösen napi 1-50 mg lehet. A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. A. Köztitermékek előállítása 1. példa 90 tömegrész 4-klór-3-nitro-piridin, 71 tömegrész 4-fluor-fenil-metánamin, 63 tömegrész nátrium-karbonát és 900 tömegrész N,N-dimetil-acetamid elegyét 50 °C-on 1 órán ét keverjük. Az elegyhez vizet adunk és 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 106 tömegrész (75%) N-[(4-fluor-fenil)-metil]-3-nitro-piridin-4- -amint kapunk. (1. köztitermék), olvadáspontja 136,8 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: N3-[(4-fluor-fenil)-metil]-piridin-2,3-diamin, maradékként (2. köztitermék), N-[(4-fluor—fenil)-metilJ-4-nitro-piridin-3- -amin-l-oxid (3. köztitermék), 2- nitro-N-(2-tienil-metil)-benzolamin (4. köztitermék), N-(3-nitro-2-piridinil)-piridin-2-metánamin (5. köztitermék), olvadáspontja 113,6 °C, és 3- nitro-N-(2-tienil-metil)-piridin-2-amin (6. köztitermék), olvadáspontja 100 °C. 2. példa 8,7 tömegrész N-[(4-fíuor-fenil)-metil]-4- -nitro-piridin-3-amin-l-oxid és 150 tömegrész triklór-metán kevert és 0 °C-ra hűtött oldatához 10,2 tömegrész foszfor-triklorid 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a keverést viszszafolyató hűtő alatti forralás közben 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot triklór-metánnal keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 9 tömegrész N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-nitro-piridin-3-amin-mono(hidrogén-klorid)-ot kapunk. (7. köztitermék). 3. példa 11 tömegrész N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4- -nitro-piridin-3-amin-mono(hidrogén-klorid), 2 tömegrész 4%-os etanolos tiofénoldat és 240 tömegrész ammóniával telített metanol elegyét atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten 3 tömegrész 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet felmelegítjük, a katalizátort leszűrjük, és 2-metoxi-etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonitrilben melegítjük. Keverés és lehűtés után a terméket leszűrjük és szárítjuk. 6,5 tömegrész (58%) N3-[(4-fluor-fenil)-metil]-piridin-3,4-diamin-mono(hidrogén-klorid)-ot kapunk (8. köztitermék), olvadáspontja 208,9 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: N2- (2-furanil-metil)-piridin-2,3-diamin, mint maradék (9. köztitermék), N4-[(4_fiuor-fenil)-metil]-piridin-3,4-diamin (10. kőztitermék), olvadáspontja 163,7 °C, NL (2-tienil-metil)-benzol-l,2-diamin (11. köztitermék), Nz-(2-piridinil-metil)-piridin-2,3-diamin (12. köztitermék), olvadáspontja 134,9 °C, és N2-(2-tienil-metil)-piridin-2,3-diamin (13. köztitermék), olvadáspontja 92,1 °C. 4. példa 4 tőmegrész nátrium-hidroxid és 60 tömegrész viz kevert és hűtött elegyéhez 10 °C alatti hőmérsékleten 7,9 tömegrész szén-diszulfidot, majd 17,2 tőmegrész 4-amíno-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen ét tovább keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 10,9 tömegrész klór-hangyasav-etil-észtert (exoterm reakció, a hőmérséklet kb. 35 °C-ra emelkedik). Az elegyet ezután 60 °C-on két órán át tovább keverjük. A real cióelegyet lehűtjük, a terméket metil-benzcllal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 22 tömegrész (100%) 4-izotiocianáto-piperidin-l-karbonsav-etii-észtert kapunk (14. köztitermék), bepárlási maradékként. 5. példa 84,7 tömegrész 4-izotiocianóto-piperidin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
