196387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból történő regenerálására
4 196387 5 anyalúgból eltávolítjuk a metanolt, a kémhatását pH = 10-11 értékre állítjuk be, és vízzel nem elegyedő, illékony szerves oldószerrel extraháljuk a rezolváló amin eltávolítása céljából. Az így kapott vizes szűrletet megsavanyitva, kicsapódik az (R)- és (RS)-6-fluor-ureido-kroman-4-karbonsav keveréke, ami alkalmas arra, hogy a találmány eljárása szerint visszaalakítsuk 6-fluor-4-kromanonná. Ezekben a keverékekben az (R)-ureidosav (V) és az (RS)-ureidosav (III) aránya 20:1 és 1:2 közötti tartományban van, rendszerint 2:1. A találmány szerinti eljárás egyetlen lépésből áll, nevezetesen a permanganátos oxidációból. A reakciót egyszerűen úgy hajtjuk végre, hogy alkalmas oldószerben az ureidosavat és a permanganátot addig reagáltatjuk egymással, amíg a kromanonné (III) való átalakulás nem teljes. Alkálifém-permanganátot - például lítium-, nátrium- vagy kálium-permanganátot - vagy alkáliföldfém-permanganótot - használhatunk; előnyös reagens a kálium-permanganát. Megfelelőnek tekintjük azt az oldószerrendszert, mely jól oldja az ureidosavat, nincs káros hatással a kiindulási ureidosav szubsztrátra vagy a kromanon termékre, lényeges mértékben nem oxidálódik a permanganát által, és lehetővé teszi a kromanon termék könnyű kinyerését. Oldószerként általában vizet használunk. Ha szükséges, bizonyos szerves oldószerek is adhatók hozzá, például tetrahidro-furán, dioxán, kis molekulasúlyú éterek, mint amilyen az etilénglikol vagy dietilénglikol (például 1,2-dimetoxi-etán). Általában azonban előnyösebb, ha a reakcióközeg egykomponensű. Előnyös a reakciót semleges vagy savas kémhatással végezni, főleg pH = 3,0 és 7,0 közötti tartományban, amit savas anyag hozzáadásával érünk el. Ezekkel az anyagokkal szemben az a követelmény, hogy ne lépjenek reakcióba sem az ureidosav szubsztráttal, sem a kromanon termékkel, és ne befolyásolják a permanganátos oxidációt. Szervetlen és szerves savas anyagokat egyaránt alkalmazhatunk, például sósavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, ecetsavat, metánszulfonsavat, toluolszulfonsavat. Különösen előnyös a savanyításra a jégecet. Kis térfogatnyi jégecetet tartalmazó víz a legalkalmasabb oldószerrendszer a reakció számára. Általában 0,5-3 térfogatszázalék jégecetet tartalmazó vizet használunk oldószerként. Az ureidosav szubsztrátot illetve permanganát oxidálószerként bármilyen sorrendben adhatjuk az oldószerhez, néha azonban alkalmasabb, ha az ureidosav oldatához adagonként adjuk a permanganátot akár vizes oldat, akár szilárd anyag alakjában. Ilyenkor a permanganátot kis adagokban, olyan sebességgel adjuk a reakcióelegyhez, ahogy az oxidációs folyamat előrehalad, egészen addig, amíg kis feleslegbe nem kerül,'vagyis tulajdonképpen a kiindulási ureidosavat a permanganáttal titráljuk. Ez az eljárás különösen előnyös olyan esetekben, amikor az ureidosav kis mennyiségben előforduló szennyezései maguk is oxidálódnak a permanganát hatására. A találmány szerint a reakciót pH = = 3,0-7,0 tartományban végezzük. Ez a kémhatás szabad karbonsav alakjában levő kiindulási ureidosavval elérhető, de használhatjuk az ureidosavat karboxilátsó alakjában is. Ez utóbbi esetben megfelelő savas vegyület adagolásával állíthatjuk be a kivánt kémhatást. Természetesen az ureidosav állapotát (szabad sav vagy karboxilátsó) az a kémhatás fogja meghatározni, melynél az oxidáció történik. Az ureidosavat különféle só alakjában vihetjük a reakciórendszerbe. Kívánatos viszont, hogy a kation ellenion ne legyen érzékeny a permanganátos oxidációra. Ezért az ureidosavnak alkálifémekkel (például nátrium, lítium vagy kálium), vagy alkáliföldfémmekkel 'például kalcium vagy magnézium) alkotott sói az előnyösek. Ezzel szemben az aminsók, ha még alkalmazhatók is, általában nem előnyösek. A találmány szerint az oxidációt széles hómérsékleti tartományban végezhetjük, hogy azonban a megfelelő reakciósebességet és reakcióidőt biztosítsuk, a reakciót 10-70 °C, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten végezzük. 20-50 °C hőmérséklettartományban a reakcióidő általában 2-10 óra. A találmány szerinti eljárás előnyös tulajdonsága, hogy a termék könnyen kinyerhető. Amint az oxidáció teljes, a permanganát bármilyen feleslegét és a mangán-dioxid mellékterméket biszulfil - például nátrium-meta-biszulfit - hozzáadásával redukálhatjuk és oldatba vihetjük, majd a 6-fluor-krománon a szokásos eljárások valamelyikével - például szűréssel vagy vízzel nem elegyedő, illékony szerves oldószerrel történő extrahálással - kinyerhető. A szerves oldószert elpárolva, hozzájutunk a kivánt kromanonhoz (II). A találmány szerinti eljárással közvetlenül kapott kromanon általában kellő minőségű ahhoz, hogy a szorbinilszintézishez - például a 4 130 714 vagy a 4 435 578 számú amerikai szabadalom szerint - felhasználjuk. A kromanont a szokásos eljárásokkal - kromatografáiás vagy például metanolból történő átkristá’yosítás - tisztíthatjuk is, ha szükséges. A találmányban szereplő eljárás szerint nyert 6-fluor-4-kromanont a 4 435 578 számú amerikai szabadalomban leírtak alapján használhatjuk fel a 3. ábrán bemutatott folyamatban: A 6-fluor-4-kromanont alkálifém-cianiddal (például kálcium-cianid) és ammónium-karbonáttal reagáltatjuk poláris oldószerben, például vizes etanolban, 65 °C hőmérsékleten, néhány órán keresztül. A reakció eredményeként racém hidantoint (VI) kapunk, amit bázikus körülmények között racém ami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 05 4
