196387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból történő regenerálására
6 196387 7 nosavvá (VII) hidrolizálunk. A hidrolízist négy mólekvivalens nétrium-hidroxiddal vagy két mólekvivalens bárium-hidroxid-oktahidráttal végezzük, a vizes oldatot néhány órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forralva. Az aminosavat (VII) ezután két mólekvivalens kálium-cianiddal reagéltatjuk vizes közegben, szobahőmérsékleten. A reakció egész gyorsan lezajlik, melynek eredményeként racém ureidosavat (III) kapunk, amit optikailag aktív aminnal sót képezve rezolvélunk, mint ahogyan azt az előzőekben mér leírtuk. Az (S )— ureidosavat (IV) szorbinillé alakíthatjuk, néhány - körülbelül két - órán keresztül nagy feleslegben alkalmazott jégecettel reagóltatva, 90 °C hőmérsékleten. Amint azt az előzőekben már említettük, a szorbinil aldóz reduktázgátló és alkalmas arra, hogy diabetikus betegnek beadjuk a cukorbaj krónikus következményeinek, úgymint idegrendszeri zavarok, recehártya károsodás, hályogképzódés kezelésére. Ehhez szorbinilt tartalmazó szokásos gyógyszerkészítményeket alkalmazunk, például tablettát, kapszulát, vizes szuszpenziót vagy befecskendezhető oldatot. A beadás történhet szájon át vagy parenterálisan. A szorbinil napi adagja 0,05-5,0 mg testsúlykilogrammonként. A beadás lehet egyszeri vagy osztott dózisú. Továbbiakat 1. a 4 130 714 számú amerikai szabadalomban. Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi kórét nem korlátozzák. 1. példa 17,3 g (0,11 mól) kálium-permanganát, 7,2 g (0,12 mól) jégecet és 1 liter víz keverékét nitrogéngáz alatt kevertetjük szobahőmérsékleten, amíg oldatot nem kapunk (10 perc). Az oldathoz keverés közben 2 perc alatt, adagokban adjuk az (R)- és (RS)-6- -fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav 25,4 g (0,1 mól) keverékét [az összetétel körülbelül: 70 rész (R) és 30 rész (RS)]. A kapott szuszpenziót 10 percen át kevertetjük 22 °C hőmérsékleten, majd lassan 40 °C-ra melegítjük, és a hőforrást eltávolítjuk. 30 percen keresztül folytatjuk a kevertetést, mialatt a reakciókeverék hőmérséklete lassan 47"°C-ig emelkedik, majd csökken. A reakciókeveréket ismét melegítjük, és 50 °C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A reakciókeveréket 23 °C hőmérsékletre hütjük és 30 perc alatt, kevertetés mellett 41,6 g (0,4 mól) nátrium-biszulfitot adunk hozzá adagonként. A kevertetést 22 °C hőmérsékleten folytatjuk 30 percen keresztül, majd a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 30,3 g szilárd anyaghoz jutunk, olvadáspontja: 111-113 °C. Ezt a szilárd anyagot 100 ml vízben szuszpendáljuk, és 15 ml 12 n sósavat adunk a szuszpenzióhoz, ami stabil pH = 1,5 kémhatást biztosít. A megsavanyitott keveréket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson körülbelül 30 ml térfogatú szuszpenzióvá pároljuk. A szuszpenziót 100 ml hexánnal hígítjuk, és a térfogatot 50 ml-re pároljuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot hexánnal mossuk és szárítjuk. 11,0 g (66% kinyerés) 6-fluor-4-kromanont nyerünk. Op: 112-114 °C. NMR (60 MHz, CDCb): 7,9-7,0 (t, 3H), 4,65 (t, 2H), 2,8 (t, 2H) ppm. (te tram etil-szilán csúcsához viszonyítva). 2. példa A 6-fluor-4-kromanont (R)-6-fluor-4- -ureido-kromán-4-karbonsavból állítjuk elő kálium-permanganáttal történő oxidációval az 1. példában ismertetett eljárás szerint. 3. példa A 6-fluor-4-kromanont az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő, de kálium-permanganát helyett egyenértéksúlynyi litium-permanganátot, nátrium-permanganátot, kalcium-permanganátot vagy roagnézium-permanganátot használunk. 4. példa 43,27 kg (R)- és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav keverékét [összetétel körülbelül: 70 rész (R) és 30 rész (RS)] 946 liter vízben 50 °C hőmérsékletre melegítünk, és ugyanilyen hőmérsékletű 246 liter permanganát-oldatot adunk hozzá, ami 29,47 kg kálium-permanganátot tartalmaz. A permanganát-oldatot másfél óra alatt adjuk az oxidálandó anyag oldatához, és fele mennyiség hozzáadása után annyi jégecetet is adunk a reakciókeverékhez, hogy kémhatásét pH = = 4,5-5,0 között tartsuk. További 30 percen át kevertetünk 50 °C hőmérsékleten pH = = 4,5-5,0 kémhatás mellett, majd 31,7 liter tömény sósav hozzáadásával a kémhatást pH = = 1,5 értékre állítjuk be. A keverékhez 23,85 kg szilárd nátrium-biszulfitot keverünk adagonként 50 °C hőmérsékleten és a kémhatást pH = 1,5 értékben tartjuk tömény sósav hozzáadásával (körülbelül 51,5 liter). 30 percen át folytatjuk 50 °C hőmérsékleten a keverést, majd a keveréket szűrjük. A kiszűrt anyagot 50 °C hőmérsékletű vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk, megkapva a 6-fluor-4- kromanon termék első mennyiségét. Az anyalúgot 15-20 °C hőmérsékleten 3 napon keresztül kevertetve és szűrve megkapjuk a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
