196385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nizatidin előállítására
3 196385 4 A nizatidin az N-(2-[2-(dimelil-amino-metil)-4-tiazolil-metil-tio]-elilj-N'-metil-2-nitro-l,l-etilén-diamin triviális neve. A vegyüld, amint ezt Pioch a 4 375 574 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírta, gyomorfekély-ellenes hatással rendelkezik. Az idézett találmány tárgya eljárás nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-[(2-amino-etil)-tio-metilJ-N,N-dime- Lil-2-tiazol-melilamint l,l-biszmetiltio-2-nitro-eténnel reagáltatják és a megfelelően helyettesített 2-nitro-l-metiltio-l-etilénamint állíthatják elő, majd ezt monometilaminnal reagáltatva nizatidinné alakítják. A fenti találmány szerinti eljárásban metántiol-melléktermék keletkezik, ami kellemetlen szagú vegyület, és tökéletes eltávolítása a berendezés speciális tisztításét igényli. A jelen találmány tárgya eljárás nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint í-eagáltatunk 4-[ (2-amino-etil)-lio-metil]-N,N-dimetil-2-tiazol-melilaminnal, vízben. A találmány szerinti eljárásban nem keletkezik inetántiol-melléktermék-gáz és így különösen előnyös nagyléptékű nizatidin elöállitására, ahol a költségeket jobban figyelembe kell venni. A találmány tárgya eljárás az (1) képletű nizatidin elöállitására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű 1-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint, ahol az általános képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a (3) képletű 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-N,N-dimetil-2-tiazol-metilaminnal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárást az 1-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamin és a 4-[(2-amino-eti))-tio-metil]-N,N-dimetil-2-Liazol-metilamin poláris oldószerben, mint például vízben, való elegyítésével, alkalmas reakcióedényben hajthatjuk végre. Előnyösen a tiazol-metilamint adagoljuk a nitro-etilénamin vizes szuszpenziójához. A találmány szerinti eljárásban előnyösen vizet alkalmazunk oldószerként. Az eljárásban alkalmazott viz mennyisége nem döntő befolyású, de előnyösen a kiindulási tiazol-metilamin és nitro-etilénamin szuszpendálásához szükségesnél több vizet nem alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban egy mólekvivalens tiazol-metilaminra vonatkoztatva körülbelül 1-2 mólekvivalens közötti mennyiségű l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénaminl alkalmazunk. A két kiindulási anyagot előnyösen körülbelül ekviinoláris mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás, amennyiben azl. körülbelül 10 °C - körülbelül 100 °C közötLi hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 10 perc - 24 órai időtartam alatt befejeződik, amennyiben a reakciót előnyösen körülbelül 15 °C - körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten végezzzük, az körülbelül 30 perc alatt befejeződik. Az általános képletben R jelentése előnyösen metilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított termékei a szokásos eljárásokkal izolálhatjuk. Jellemzően a reakcióelegyet alkalmas bázissal, mint például nátrium-hidrogén-karbonáltal semlegesítjük, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, például diklórmetánnal exlrahéljuk. A szerves fázist elválasztjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szokásosan alkalmazott eljárásokkal, például szokásosan alkalmazott oldószerekből történő kristályosítással, vagy szilérd hordozón, például szilikagélen vagy aluminiumoxidon végrehajtott kromatografálós segítségével tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással a kivént terméket nagy tisztaságban állíthatjuk elő és a további tisztítási eljárás nélkül felhasználható. A találmány szerinti eljárás ipari méretekben megvalósítva azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy nem keletkezik metántiol-melléktermék, amely közismerten rendkívül kellemetlen szagú anyag. Ennek a mellékterméknek elkerülése lehetővé teszi, hogy nem kell speciális berendezést alkalmazni az eljáráshoz, ami egyébként szükséges lenne, ha az említett gázhalmazállapotú melléktermék keletkezne. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok a szakirodalomban leírt vegyületek, vagy a korábban a szakirodalomban leirt el járásokkal előállithatók. A tiazol-metilamint a 4 375 547 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. Az l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint előnyösen trialkil-oxónium-tetrafluoroborát és N-metil-2-nitro-acetamid aprotikus oldószerben végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa Nizatidin előállítása A. l-Metoxi-N-metil-2-nitro-etilénamin 3,33 g (0,028 mól) N-melil-2-nitro-acetainid és 4,8 g (0,032 mól) Irimetil-oxónium-letrafluoroborát 100 ml diklórmetánban készült oldatát körülbelül 25 °C-on körülbelül 20 óráig keverjük. Az elegyhez 100 ml hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesitjük és vízmentes magnéziumszulfáton megszáriljuk. Az elegyet leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,30 g l-metoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint kapunk sárga szilárd anyagként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
