196385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nizatidin előállítására
5 196385 6 Termelés 35,2%. A termék szerkezetét NMR spektroszkópia segítségéve] igazoljuk. B. 5 ml vízben szuszpendált 0,66 g (0,005 mól) l-metoxi-N-metil-2-nitro-etilénaminhoz szobahőmérsékleten 1,17 g (0,005 mól) 4-[(2-amino-etil)-Lio-meLil]-N,N-dimetil~2- -tiazol-metilamint adunk. Gyenge exoterm jellegű reakciót tapasztalunk és a komponensek feloldódnak. A reakcióelegyet 2,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml teli- 1() Lett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, száraz magnéziumszulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékhoz etanolt adunk és az oldatot bepároljuk. A kapott olajos maradékot etanol és etilacelát elegyében oldjuk és az oldatot nizatidin-kristélyokkal beoltjuk. Az oldatot lehűtjük és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. 1,31 g nizatidint kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a termék kismennyiségü szennyezést tartalmaz. A terméket etanolból átkristályositjuk és 0,5 g nizatidint kapunk, amely gyakorlatilag vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint szennyezéstől mentes. Termelés 39,3%. 2. példa Nizatidin előállítása 8,48 g (0,035 mól) 95%-os tisztaságú 4-. 'ír:-1 (2-amino-etil)-tio-metil]-N,N-dimetil-2-tiazol- * -metilamin 8,03 g (0,056 mól) 1-etoxi-N-metil-2-nitro-etilénamin és 200 ml viz elegyét keverés közben körülbelül 55 °C-ra melegítjük körülbelül 4 óráig. A reakció előrehaladását ^ nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével követjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 65 °C-ra emeljük és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd további 60 percig 75 °C-ra melegítjük. A reakciólegyhez 1 g káliumkarbonátot adunk, majd 15 percig körülbelül 50 °C-ra melegítjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 88,8 mól% nizatidin van a reakcióelegyben. A reakció elegyet lehűtjük és 100 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 40 g nátriumkloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml, majd 50 ml diklórmetárinal exLraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldat térfogatét vákuumban 100 ml-re csökkentjük és diklórmeténos oldatot 100 ml etanollal elegyítjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 90 ml etilacelátban oldjuk és a kapott elegyet körülbelül 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük és 50 ml friss etilacetáttal mossuk. Vékuumszáritás után 6,25 g nizatidint kapunk. A termék tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 95%. Termelés 53,9%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) képletű nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénainint, ahol az általános képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a (3) képletű 4-((2-amino-etil)-tiometil]-N,N-dimetil-2-tiazol-metilaminnal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben R jelentése metilcsoport és a reakciót vízben hajtjuk végre. Egy lap képletekkel A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 89.1245.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkó István vezérigazgató l
