196383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-5-metil-izoxazol előállítására
6 196383 7 gitéssel elősegíthetek, viszont oly mértékben nem kívánatos a reakcióedényt felmelegíteni, hogy a reagensek elbomoljanak. A reakció hőmérséklete tehát ne legyen magasabb mint 80 °C, ahol a reagenseket melegíteni kell, előnyös, hogyha ez 60-80 °C-ra történik, vagy pedig előnyös, hogy a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A dehidrálási és gyürűzárási reakciókhoz szükséges idő számos tényezőtől függ, ilyen a savtermészettel használt oldószer, a savkoncentráció, a reakció hőmérséklete, stb. Rendszerint több perctől egy óráig tart. A reakció befejezése után a kívánt terméket elválaszthatjuk a reakcióterméktól a szokásos módszerekkel, például oldószeres extrakcíóval vagy átkristályositással. Szükség esetén a terméket átkristályosítva tisztíthatjuk, továbbá oszlopkromatografálásnak vagy más ismert módszernek vethetjük alá. A találmány szerinti eljárás számos előnyt mutat az irodalomból ismert módszerekhez képest. A fő előnyök közé tartozik, hogy nincs szükség az O-szubsztituélt hidroxil-amin előállítására, tehát a védett acetoacetohidroxám sav védócsoportjainak eltávolítására, nincs szükség eszerint különválasztásra, visszanyerésre, vagy pedig ezen lépések közben létrejött melléktermékek eltávolítására. További előnye a találmány szerinti eljárásnak ipari termelés céljából, hogy folyamatos módszer az egyedényes ismert módszerekkel összevetve és a kívánt terméket jó termeléssel és nagy tisztasággal kapjuk. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. Ezekben a példákban a rajz szerinti reakcióedényt használtuk. A keverő csóreaktor rozsdamentes acélból lévő cső, melynek belső átmérője 1 mm és külső átmérője 1,6 mm. A csóreaktor hossza 60 cm, belső térfogata 0,47 ml. 1. példa 0,84 g (10 mmól) diketénhez metanolt adunk és így 13 ml oldatot kapunk. Eközben 0,84 g (12 mmól) hidroxil-amin hidrokloridot feloldunk melegítés közben metanolban, majd hozzáadunk 5 ml 2,4 n nátrium-hidroxid metanolos oldatot és fenolftaleint, így a pH értékét 8,2-re állítjuk be. A nátríum-kloridot szűréssel elkülönítjük és metanollal mossuk. A szűrletet és a mosott anyagot összeöntjük, Így 14 ml szabad hidroxil-amint tartalmazó oldatot kapunk. A keverő csőreaktort hűtőfürdőbe helyezzük és jéggel a hőmérsékletet 0-1 °C-on tartjuk. A diketén oldatot és hidroxil-amin oldatot egyidejűleg a betápláló csöveken keresztül szivattyúzzuk azonos sebességgel, úgy, hogy a reagensek kb. 10 másodpercig tartózkodjanak a keverő csóreaktorban. A csövön belüli hőmérsékletet termométerrel határoztuk meg. Ez ekkor 2-3° között volt. A csőben a reakció utón acetoacetohidroxám sav keletkezett. A keverő csóreaktor terminális végéről származó terméket 9 perc alatt összegyűjtjük közvetlenül egy reakció edényben, amely 5 ml koncentrált sósavat és 5 ml metanolt tartalmaz, melynek pH értéke 1-nél nem nagyobb. Ezután az elegyet 30 percig visszafo'yató hűtő alatt melegítjük és ezután a kevert oldószert csökkentett nyomáson ledesziliáljuk. A maradékhoz 5 ml vizet adunk, 3x extaháljuk az elegyet 20 ml dietil-éterrel. Az extraktumot összeöntjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagél oszlopon keresztül kromatografálással tisztítjuk és dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 0,79 g (80%) 3-hidroxi-5-metil-izoxazolt kapunk színtelen kristályok formájában; olvadáspont 83-84°C. 2-5. példa Az 1. példában leírt módszerrel járunk el, csak a fürdő hőmérsékletét és a reakció hőmérsékletét változtatjuk. A hőmérsékleteket és az eredményeket az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat Példa száma Fürdő hőmérséklete Reakcióhőmérséklete Termék (g> Termelés (%) 2-15-14 - -12 0.77 78 3 10 12 - 13 0.76 77 4 20 21 - 22 0.75 76 5 leve-39 - 40 0.71 72 góbén (15) 6. példa Az 1. példában leirt módszerekkel járunk el, csak a dehidratálás és a gyürűzárós során használt savelegy 1 g koncentrált kénsavból és 10 ml metanolból állt és így 0,80 g (81%) 3-hidroxi-5-metiI-izoxazolt kapu nk. 7. példa Az 1. példában leírt eljárásokat ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a hidroxil-amin oldatot úgy állítjuk elő, hogy 0,84 g hidroxil-amin-hidrokloridot feloldunk 6 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
