196381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-halogén-5,6-dialkoxi-kinolin,2,4,-dion-származékok előállítására
3 196381 4 A találmány tárgya eljárás az új (II általános képletű 8-halogén-5,6-dialkoxikinazolin-2,4-dion-származékok és (VII) általános képletű fémsóik előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek a szívműködést elősegítő hatásos szerek. Egyes kinazolindion-származékokat már leírtak a szakirodalomban. A 4 287 340 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 6-helyzetben halogén helyettesitőt, a 7,8-helyzetben alkoxi helyettesitöt hordozó - és az 1-helyzetben nem helyettesített kinazolindion származékokat ismertetnek. Ezeket a vegyületeket a 2,4-diamino-kinazolinok szintézisében alkalmazzák, és hasznos vérnyomáscsökkentő szerek. A 8-helyzetben halogénatora és a 6,7-helyzetben alkoxicsoport helyettesítőt tartalmazó, az 1-helyzetben helyettesítőt nem tartalmazó kinazolindionok is ismertek [W. Armarego és P. Reece, Aust. J. Chem., 34, 1561, (1981)]. Kinazolindion származékokat ismertetnek még a 4 405 623., a 4 268 511. és a 4 335 127. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 803 800. számú belga szabadalmi leírásban és a 7 407 910. számú holland szabadalmi leírásban is. Az ezekben a közleményekben ismertetett vegyületek egyike sem rendelkezik szívműködést elősegítő hatással. Az (I) általános képletben Rí és R2 azonos vágy különböző, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport; X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakció vázlat képleteiben Ri, R2 és X jelentése az előzőekben megadott, M4 jelentése alkálifémion, előnyösen nátrium- vagy káliumion. Az eljárás egyes lépéseinél, ahol a termék elkülönítését említjük, ezt a műveletet szakember száméra ismert eljárásokkal végezzük. Amint az a reakcióvézlatból látható, a 8- halogén-5,6-dialkoxi-kinazolin-2,4-dion-származékok szintézisének első lépése a (II) általános képletű 2,3-dialkoxi-6-nitro-benzoesav észterezése. Az észterezést úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű nitro-benzoesav-származékot trietil-orto-formiát vagy etanolos hidrogén-klorid észterezőszerrel, szobahőmérséklet és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráshömér- 6ékletén visszafolyás mellett reagáltatjuk. Bár oldószerre nincs feltétlen szükség, használhatunk oldószerként például dimetilformamidot, etanolt, toluolt, xilolt vagy etilén-glikol-raonometil-étert. Ezután a kapott (III) általános képletű nitro-benzoesav-észtert a megfelelő (IV) általános képletű amino-észterré redukáljuk. A redukálást redukálószerrel végezzük, például ecetsavban lévő vassal vagy palládium- vagy platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukálunk. A (IV) általános képletű amino-észtert (rövidszénláncú alkil)-klór-foririáttal, például etil-klór-formiáttal vagy propil-klór-formiáttal megfelelő oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy toluolban reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Az így kapott (V) általános képletű dialkoxibenzolkarbamát-származékot a reakcióelegyból való elkülönítés nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Az (V) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, például szulfuril-kloriddal, klórral, N-klór-szukcinimiddel, kalcium-hipiklorittal vagy N-brómszukcinimiddel reagáltatjuk szobahőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, piridinben, toluolban vagy diklór-etánban. A kapott (VI) általános képletű halogénezettt 3,4-dialkoxibenzolkarbamát-származékot ezután ammónium-acetáttal (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A reagáltatást előnyösen 100- -170 °C, még előnyösebben 125-130 °C hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű vegyületet erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatva alakítjuk (VII) általános képletű fémsóvá. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. 1. példa —' 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav-etil-észter előállítása [a (III) általános képlet alá tartozó vegyület] 180,0 g (0,792 mól) 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesavat [a (II) általános képlet alá tartozó vegyület] 466,2 g (3,14 mól) trietil-ortoformiátban - amely adott esetben 4 ml diraet l-formamidot is tartalmaz - oldunk és az elegyet egy órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 2 1 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. Ily módon halvénybarna olajat nyerünk, amely szobahőmérsékleten állás közben kikristályosodik. 100%-os hozammal 202 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 70- -72 °C. Ez a termék izopropanolból átkristályosítható, de általában további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 2. példa 6-amino-2,3-dimetoxi-benzoesav-etil-észter előállítása [a (IV) általános képlet alá tartozó vegyület} 200 g (0,979 mól) 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav-etil-észtert 5% fémtartalmú szén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
