196378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)piridazinon származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196378 14 anyagként alkalmazunk pl. cukrot, laktózt, glükózt, keményítőt vagy mannitot; kötőanyagként szirupot, arabmézgát, zselatint, szorbitot, tragantmézgét, metil-cellulózt vagy poli/vinil-pirrolidon/-t; szétesést elősegítő közegként alkalmazható keményítő, karboxi-metil-cellulóz vagy annak kalciumsója, kristályos cellulózpor vagy poli/etilén-glikol/; előnyös fényesítő szer a talkum, magnéziumvagy kalcium-sztearát, illetve kolloidólis szilicium-dioxid; előnyős síkositó közeg a nátrium-laurét vagy glicerol. Az injekciók, oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok vagy aeroszolok készítésénél alkalmazhatók: a hatóanyag oldószereként víz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, propilén-glikol, 1,3-butilén-glikol vagy poli/etilén-glikol/; felületaktív anyagként valamely szorbit-zsirsavészter, poli/oxi-etilén/-szorbit-zsirsavészter, poli/oxi-etilén/-zsír savészter, hidrogénezett kasztorolaj (hódpézsma) vagy lecithin poli/oxi-etilén/-étere; szuszpendáló szerként karboxi-metil-nátriumsó vagy valamely cellulózszármazék, pl. metil-cellulóz, vagy természetes kaucsuk, pl. tragantmézga vagy arabmézga, tartósító szerként para-oxi-benzoesavészter, benzalkónium-klorid vagy a szorbinsav (2,4-hexadiénsav) sója. Kúpok készítéséhez alkalmazható pl. poli/etilén-glikol/, lanolin vagy kakaóvaj. FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLATI PÉLDÁK A. Az allergiaellenes hatás vizsgálata. Már ismeretes, hogy az SRS-A anyag fő alkotói közé tartoznak olyan komponensek, amelyek jelentős mediátorként hatnak akut allergia, pl. bronchiális asztmánál a légcső összehúzódás (broncho-konstrikció) előidézésében, nevezetesen a leukotrién-Cí, leukotrién-Ü4 és hasonló komponensek (továbbiakban röviden: LTC-i, illetve LTD4). Ennek megfelelően az SRS-A antagonists hatás értékelhető, ha elvégezzük az alábbi tesztek valamelyikét: az SRS-A antagonists hatás vizsgálata szenzibilizált tengerimalacnál; LTC4 antagonists hatás vizsgálata; LTD4 antagonists hatás vizsgálata. Az alábbiakban ismertetjük a feltalálók által elvégzett ilyen tesztek lefolytatását és eredményeit. A vizsgált hatóanyagminták hatékonyságának értékeléséhez ellenőrző szerként alkalmazzuk a Fisons Limited cég FPL-55712 jelű gyártmányát; ezen ismert hatóanyag szerkezetét az /FPL/ képlet mutatja. A/l teszt: LTC4 és LTD4 antagonizmus tengerimalac légcsőben. Izolált tengerimalac légcsövet spirális szalagként készítünk ki; a preparátumokat 1 g-nyi terheléssel felfüggesztjük 10 ml űrtartalmú szerves fürdőkben és az alkalmazásukat megelőzően egy órán át inkubáljuk. Összehúzó reakciót kapunk 2 x 10"8 g/ml adagban alkalmazott LTC4-re a maximális hisztamin-reakció (10“* M) után. A vizsgálandó hatóanyagmintákat feloldjuk 100%-os DMSO-ban és hozzáadjuk a szerves fürdőkhöz 10*5 vagy 10~6 g/ml vég koncentrációban öt perccel az LTC4 és LTD4 hozzáadása előtt. Az LTC4-re és LTD4-re kapott összehúzó reakciót egybevetjük ellenőrző teszt eredményével, amelyben sodrott légcsövet úgy vizsgálunk, hogy nincs jelen hatóanyagminta. Az LTC4, illetve LTD4 indukálta összehúzódást a maximális hisztamin-reakció értékének százalékában fejezzük ki. Az antagonizmust /Ant/ a következő összefüggéssel határozzuk meg: 1,0 - %-os összehúzódás hatóanyag jelenlétében Ant /%/ = ----------------------------- X 100 %-os összehúzódás hatóanyag hiánya esetén A 2., illetve 3. táblázat az LTC4, illetve LTD4 antagonizmust szemlélteti 10*5 g/ml-nyi hatóanyagminták esetére. 2. táblázat Vegyület száma LTCí-Ant /%/ 3 97 10 29 13 81 FPL-55712 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
