196377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-amino-5-acetil-imidazolok előállítására
3 196377 4 A találmány tárgya eljárás új IV) általános képletül 2-s7.ubsztituált-amino-5-aceül-imidazolok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek hasznos intermedierek 2-guanidino-4-(2- -szubsztituált-amino-4-imidazolil)-tiazolok előállításéra, amelyek antiszekréciós hatású szerek, továbbá hisztamin-Hz antagonisták és/vagy az etanol által előidézett gyomorfekélyesedést gátolják patkányon és így a peptikns fekélyek kezelésére és megelőzésére is alkalmasak. A végtermékek előállítását a 190 899. sz. szab. leírásunkban igényeljük. A peptikus fekélyeken értjük a krónikus gyomor- és nyombélfekélyeket. Ezeknek a fekélyeknek a g.vőg.vitáséra az állapot súlyosságétól függően különböző kezelési módok ismeretesek, mint pl. diétás intézkedések, gyógyszerterépiés vagy sebészeti megoldások. Különösen értékes gyógyszerek a gyomor savtúllengés kezelésénél és a peptikus fekényeknél a hisztamin-112 receptor antagonisták, amelyek blokkolják a Hz receptor támadási helyeken az állat testében a fiziológiailag ható hisztamint és ezáltal a gyomorsavelválasztást gátolják. A találmány szerint előállított vegyületek patkányon gátolják az etanollal előidézett fekélyeket és emiatt az új vegyületek a gyomorfekélyek gátlásában klinikai értékkel rendelkeznek. Az (V) általános képletben R4 jelenté^ NHR5 vagy NR2R3 általános képletű csoport, ahol jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos piridilalkil- vagy 7-12 szénatomos fenilalkilcsoport, amely adott esetben a fenilgyürűn klór-, brómvagy fluoratommal vagy trifluormetilcsoportt&l szubsztituált és R2 vagy R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, pirrolidin, piperidin, vagy morfolin gyűrűt képez. Azt találtuk, hogy egy primer vagy szekunder amin (IV) általános képletü 2-amino-5-aceliloxazolIal reagálva (V) általános képletű 2-(szubsztituélt amino)-5-acetil-imidazol-intermediert képez. Ilyen reakciót korábban nem figyeltek meg. A 2-meliloxazol-4-karbonsav gyűrűs oxigénjét Nll-va! vagy NCslls-tel helyettesilették hasonló körülmények között, dekarboxilezés közben (Cornforth and Cornforth. J-Chem. Soc. 1947: 96-102.) A (VI) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekké alakítását vizes oldószerben az amin reagens feleslegének jelenlétében végezzük. Ha a reakciókörülmények között a reagensek oldódnak, akkor előnyösen esak vizet használunk oldószerként. Ha a reakciókörülmények között az oldódás nem teljes, akkor hozzáadunk poláros vízzel elegyedő inert szerves oldószert. Inert oldószeren olyan oldószert értünk, amely nem reagál a reagensekkel, a közbenső termékekkel vagy a termékkel oly módon, hogy a kívánt termék termelése csökkenne. Előnyösen étereket., például tetrahidrofuránt vagy rövidszénláncú, előnyösen elágazó láncú alkoholokat használunk. Előnyös szerves oldószerként az oldékonyság fokozáséra izopropanolt használunk. A reakciót könnyen nyomon követhetjük vekonyrétec-kroniatográf iásan, például szilikagél lemezekkel és eluálószerként 1-10% metanolt tartamazó kloroformot használunk. A reakciót általában addig folytatjuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis már riem mutat ki aminooxazolt és ezáltal egyszerűsödik a tiszta intermedier izolálása. A reakciót széles hőmérsékleti intervallumban bélül végezhetjük 50-150 °C között és szükség esetén nyomás alatt. A reakciót a reakcióelegv visszafolyatés hőmérsékletén 50-100 °C között is végezhetjük, a vizes amin vagy a vizes amin és szerves oldószer elegyének forráspontjától függően. Az (V) általános képletű indermediereket rendszerint bepárlásal izoláljuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kívánt esetben a terméket szerves oldószerből, például acetonitrílból, toluolból vagy ciklohexánból kristályosítva tisztíthatjuk. A jelen eljáráshoz szükséges 5-acetil-2- -aminooxazol ismert vegyüiet (Kochelikov et ah: Chemical Abstracts 50: 14230h (I960)]. Alább következik egy előnyös előállítási mód. A találmány előállításához szintén szükséges amidinotiokarbamid és az aminok kereskedelemben hozzáférhető termékek vagy irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. a 2-aminoheptánl 2-heptanonbó! állíthatjuk elő az oxim redukciójával, reduktív aminélásával vagy Leukart-féle reakcióval (Rohrmann és Schonle: J. Am. Chem. Soc. 70: 2811 (1948)1; a 2-metü-l-amino-ciklohexánt 2-metilciklohexánt 2-metil-l-amino-ciklohexán Hoffmann-féle lebontásával állíthatjuk elő [Gutt. Bér. 40: 2061 (1907)], az N-etil-2-fenil-2-propilamint reduktív amináiással állíthatjuk elő [Woodruff et ah: J. Am, Chem. Soc. 62: 922 (1940)1; és a 2—(3—píridil)—2— propíl— amint Leukart-féle redukcióval állíthatjuk elő [lásd Burger és Walters, ibid 72: 1988 (1950)]. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 5-Acetil-2-aniinooxazol (11’) 132,3 g (0,8 mól) 2-bróm-l-hidroxi-3~ -oxo-l-bután, 120,1 g (2,0 mól) karbamid és 1,85 1 aceton elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük, miközben egy óra hosszat melegítjük. Az elegyel koncentráljuk és az olajos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
