196376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196376 12 70 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 0,53 g nétrium-bórhidridet (0,14 mól) és az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakciót 20 ml víz hozzáadásával leállítjuk és még 30 percig keverjük. Az eta- 5 nőit ledesztilláljuk és a maradékot 3-szor extraháljuk metilén-kloriddal. Szárítás és bepárlás után a szerves fázisból színtelen olaj lesz, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. [metilén-klorid (metanol) io koncentrált ammónia 99:1:0,1). A két vegyületet színtelen olajként izoláljuk. 8. példa 14ü-benzil-N-ciklopropilmetil-3,6ß-dihidroxi-morfinán [(I) képletű vegyület] Az előállítás a 2. példa szerint történik. Op.: 280 °C felett, (hidroklorid). A következő (I) általános képletű vegyúleteket a fenti példák szerint állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A táblázatban malonát=hidrogénmalonát. Példa száma R2 R3 R4 X Y Op (°C) Só forma Az pld. előállítás sz. szerint 9.-C2H5 =0-0->280 HC1 1 és 2 10. H =0-0-150-151 bázis 1 és 2 11.-CH3 =0 H H >280 HC1 5 és 6 12.-CH3 H Ű-OH H H 250 (boml.) HC1 13.-CH3 H oc-OH H H 233-235 bázis 14. para HO-fenil =0 H H >230 HC1 2, 6 15. ciklohexil =0 H H >265 HC1 1 és 2 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatást mutatnak, és ezért a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók. A vegyületek különösen morfinantagonista vagy vegyes morfinagonista és a morfinantagonista hatást mutatnak. A fájdalomcsökkentő hatás következtében a vegyületeket különböző eredetű fájdalmak kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek morfinantagonista hatást mutatnak, különösen azok, ahol íU jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, vagy ahol R3 és Rí együtt oxigénatomot képez, ezek a luteinhormon kiválasztását is fokozzék (LH). Az R2 helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek különösen erős LH-stimuláló hatással rendelkeznek. Ennélfogva a vegyületeket opiátagonistaként és antagonistaként használhatjuk, különösen azokat a vegyületeket, amelyeknél R* jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy ahol R3 és R4 együtt oxigént képez, luteinizéló hormonstimulálóként alkalmazhatjuk. A luteinizáló hormonstimuláló hatású vegyületeket például hipoftalmiás LHRH-működés javítására, például az anovulációs szindróma, amenorrea, meddőség, spontán hipogonatrop csökkent ivarmirigyműkődés, szekunder hipotalmiás csökkent ivarmirigyműkődés, Kallman-féle szindróma, késleltetett pubertás, menstruális rendellenességek, például kamaszkor alatt, valamint ideges eredetű étvágytalanság kezelésére alkalmazhatjuk. Az opiátantagonista hatáson alapuló vegyületeket alkalmazhatjuk kövérség ellen is, kábítószeres betegeknél, alkohol-intoxikálásra, mozgatóizom-betegségek ellen, szívfejlódési és entotoxinos sokk ellen, mentális betegségek, például Alzheimer-féle betegség ellen és az immunrendszer modulációjára. Az LH-stimuláló hatás a legkedvezőbb hatás, ezért a 6. példa szerinti vegyület az előnyös vegyület. Az opiátantagonista és agonista, az analgetikus és előnyösen az LH-stimuláló hatás esetében az előnyös napi dózis 10- -100 mg/nap, és ezt előnyösen egységdózisokban, maximum 4 alkalommal adagoljuk naponta és az egyes dózisok 2-50 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerint előállított hatóanyagokat szabad bázis formájában vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós só formájában adagolhatjuk. A sókat ismert módon állítjuk elő, és ezek hatása ugyanolyan nagyságrendű, mint a szabad bázis-formáé. A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek szabad bázis-formában vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók formájában tartalmaznak hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. A készítmények előállítása ismert módon történik. A készítményeket ismert módon, különösen enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletta vagy kapszula formájában, vagy parenterálisan, például injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában adagoljuk. Előnyösek azok a vegyületek, ahoi R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikilcsoport vagy fenilcsoport és R3 és R4 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R4 együtt oxocsoportot képeznek, szabad bázis vagy savaddíciós só formájában. 30 35 40 45 50 55 60 65 7
