196376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196376 10 hidroxiddal kirázzuk, miközben jéggel hűtjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízzel kirázzuk és 10%-os borkősavat adunk addig hozzá, amíg a pH-érték 6-ot el nem éri. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 200 ml viz és jégecet 1:1 arányú elegyével összekeverjük, majd hozzáadunk 4,2 g nátriumacetátot és 0,75 g 10%-os palládium-csontszenet, és az elegyet 3 atm nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük, bepároljuk, metilénkloridban felvesszük és 2 n nátriumkarbonáttal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és gyors-kromatografálással éter és hexán 1:3 arányú elegyével a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. 4. példa 14ű-benzil-17-ciklopropilmetil-4,5cc-epoxi-3-hidroxi-morfinán-6-on-hirdoklorid [(I) képletü vegyület] A 2. példával analóg módon állítjuk elő, a cím szerinti vegyületet, majd éter, etanol és sósav elegyével hidrokloriddá alakítjuk. Op.: 260 °C. 5. példa N-ciklopropilmetíl-143-benzíl-3-metoxí- --morfinán-6-on {<Ik) képletű vegyület] a) N-ciklopropilmetil-140-benzil-3-metoxi-4-fenoxi-raorfinán-6-on 8,9 g (19 mmól) 3b) példa szerinti vegyületet, 5 ml (48 mmól) brómbenzolt és 8 g (58 mmól) káliumkarbonátot 100 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2 g Venus-rezet és 16 óra hosszat melegítjük argon-áramban 140 °C-ig. A sötét reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd háromszor éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a cím szerinti terméket sötét olaj formájában kapjuk, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. b) N-ciklopropilmetil-14ű-benzil-3-metoxi-4-fenoxi-6,6-etiléndioxi-morfinán 9,2 g (18 mmól) 5a) pont szerinti vegyületet, 30 ml (0,54 mól) etilénglikolt és 9,4 g (50 mmól) paratoluol-szulfonsav-monohidrátot 4 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt vizelválasztóban 1 liter benzolban. A reakcióelegyet 2 n nátriumkarbonáttal, majd egyszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet sötétbarna olaj formájában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. c) N-ciklopropilmetil-14ő-benziI-3-metoxi-6,6-etilén-dioxi-morfinán 9.7 g (17,6 mmól) 5b) példa szerinti vegyületet 250 ml toluolban hozzácsepegtetünk 500 ml cseppfolyós ammóniához, amelyet -50 °C hőmérsékleten állítottunk elő, majd hozzáadunk 2,5 g (109 mmól) nátriumot. A reakcióelegyet 4 óra hosszat -55 - -35 °C hőmérsékleten keverjük, majd szilárd ammóniumkloriddal a reakciót befagyasztjuk és az ammóniát ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük és háromszor extraháljuk éterrel. Az éteres fázisokat kétszer mossuk 1 n nátriumhidroxidban, majd egyszer vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és gyors-kromatografálás után a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. (cOd20»^,*» (CH3OH). d) N-ciklopropilmetil-14a-benzil-3-metoxi-morfinán-6-on 5.8 g (12,6 mmól) 5c) példa szerinti vegyületet 4 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 750 ml 1 n sósavban, majd összekeverjük jég és koncentrált ammónia elegyével hűtés után és háromszor extraháljuk éterrel. Szárítás és a szerves fázis bepárlása után éterből átkristályositjuk és így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 165- -167 °C-on olvad. Termelés: 80-90%. 6. példa N-ciklopropilmetil-14/3-benzil-3-hidroxi-morfinán-6-on [(I) képletű vegyület] 1,65 g (4 mmól) 5. példa szerinti terméket és 8,6 g piridin-hidrokloridot 180 °C hőmérsékletre melegítünk, 1 óra múlva 8,6 g piridin-hidrokloridot adunk hozzá és a hőmérsékletet további 1 óra hosszat 180 °C-on tartjuk. A reakcióelegyhez jeget és koncentrált ammóniát adagolunk, és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Szárítás és koncentrálás után flash-kromatografáljuk (etilacetát és hexán 1:8 arányú elegyével) és az egyesített szerves fázisokból a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Op.: 290 °C. A hidrogénbromid olvadáspontja 280 °C felett. (jc)d20 (szabad bázis)=-69,6° (CHsOH). Termelés: 20-45%. 7. példa 14a-benzil-N-ciklopropilmetil-6ű-hidroxi-3-metoxi-morfinán és 14ü-benzil-N-ciklopropilmetil-6cc-hidroxi-3-metoxi-morfinán f(Ik) képletű vegyületetek i 2,7 mmól 5. példa szerinti N-ciklopropilmetil-14/3-benzil-3-metoxi-morfinán-6-ont 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
