196371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196371 4 A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek különösen vérkeringést befolyásoló hatásúak. Ismert, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok értágitó hatásúak és alkalmazhatók koronáriás és vérnyomáscsökkentő szerekként (1 173 062 és 1 358 951 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 2 629 892 és 2 752 820 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Ismert továbbá, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok gátolják a sima és a szívizmok összehúzódását és így koszorúérmegbetegedések és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmazhatók [Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)]. A dihidropiridin-származékok ilyen tulajdonságainak az ismeretében nem volt várható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek az összehúzódó erőt növelik és így a szivizomra pozitív inotróp hatást fejtenek ki. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, ebben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxí-( 1-4 szénatomos) alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése nitrocsoport vagy R4 és R5 együtt -O-CO-csoportot alkot, X jelentése >C=0 vagy -SOz- képletü csoport, R6 adott esetben legfeljebb három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos) alkil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, fenil-(2-5 szénatomos)-alkenil-csoport, naftilcsoport, 14-18 szénatomos alkilcsoport, R7 hidrogénatom vagy 3-helyzetű 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknek képletében R^R3 R6, R7 és X jelentése a megadott, R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése nitrocsoport, úgy állítjuk elő, hogy (A) a (II) általános képletü aldehidet - a képletben R6 és R7 jelentése a megadott - a (IV) általános képletü vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a megadott - és a (VII) általános képletü enaminnal - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk adott esetben víz és/vagy inert szerves oldószer jelenlétében, vagy (B) a (VIII) általános képletü ilidénvegyületet - a képletben R4, R3, R6, R7 és X jelentése a megadott - egy (VII) általános képletü enaminnal - a képletben Rl, R2 és R- jelentése a megadott - reagáltatjuk adott esetben víz és/vagy inert szerves oldószer jelenlétében. Az alkalmazott kiindulási vegyületektől függően az (I) általános képletü vegyületek szintézisét az a) reakcióvázlat mutatja, ahol feltüntettük az (A) és (B) eljárásoknak megfelelő reakciókat. A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletü aldehidek - a képletben Rs, R7, R8 és X jelentése a megadott - ismertek vagy irodalomból ismert eljárások szerint [W. J. Dale, H.E. Hennis J. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)] állíthatók elő. A kiindulási vegyületként alkalmazott (IV) általános képletü ketovegyületek - a képletekben Rl, R2, R4 és R5 jelentése a megadott - ismertek vagy az irodalomból ismert eljárások szerint [D. Bormann in Houben-Weyl .Methoden der organischen Chemie’ v:i/4, 230 ff. (1968); P. Pollet, S. Gelin, Tetrahedron 34, 1453 (1978); Y. Oikawa, K. Sugano, O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978); C.W. Scaife, J. Chem. Soc. (London) 1346, 1100; C.D. Hurd, M.E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)] állíthatók elő. A kiindulási vegyületként alkalmazott (VII) általános képletü enaminok - a képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a megadott - ismertek vagy az irodalomból ismert eljárások szerint [S.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); H. Böhme, K-H. Weisel, Arch. Pharm. 310, 30 (1977)] álli .hatók elő. A kiindulási vegyületként alkalmazott (MII) általános képletü ilidénvegyületek - a képletekben R1, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a megadott - ismertek vagy az irodalomból ismert eljárások szerint [G. Jones .The Knoevenagel Condensation', Organic Reactions XV, 204 ff (1967); az R5-N02-re vonatkozóan W. Sassenberg, A. Dornow, Liebigs A an. Chem. 602, 14 (1957)] állíthatók elő. Az (A) és (B) eljárásban higitószerként irert szerves oldószereket alkalmazunk. Ilyenek előnyösek az alkoholok, a metanol, az etanol, az n- vagy izop'ropanol, az éterek, igy a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán és a glikolmono- vagy -dietil-éter, a jégecet, a píridin, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az acetontitril és a hexametil-foszforsav-triamid. Az (A) és (B) eljárásokban a reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. A falában 10-200 °C, előnyösen 20-150 °C hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót lefolytathatjuk normál nyomáson, de dolgozhatunk megemelt nyomáson is. Általában normál nyomáson dologzunk. A találmány szerinti eljárásban a reakciókomponensek mennyiségi arányát tetszés szerint választhatjuk meg. Általában moláris mennyiségekkel dolgozunk. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
