196371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196371 6 (A) R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén nitroc sopor tot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására a (II) általános képletű aldehidet - a képletben R6 és R7 jelentése a megadott - a (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a megadott - és a (VII) általános képletű enaminnal a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk, adott esetben víz és/vagy inert szerves oldószer jelenlétében, vagy (B) R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására a (VIII) általános képletű ilidénvegyületet - a képletben R4, R5, R6, R7 és X jelentése a megadott - a (VII) általános képletű enaminnal - a képletben Rl, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk adott esetben víz és/vagy inert szerves oldószer jelenlétében, vagy (C) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R4 és R5 együtt -0-C0- képletű csoportot alkot és R1, R2, R3, R®, R7 és X jelentése a megadott, egy (XI) általános képletü dihidropiridin-származékot - a képletben R1- -R3, R®, R7 és X jelentése a megadott és R4’ jelentése halogénatom vagy 0-Y általános képletű csoport - ahol Y jelentése alkohol-védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos acilcsoport, R10 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport -adott esetben inert szerves oldószer és adott esetben bázis jelenlétében ciklizáljuk, vagy ha R4’ jelentése halogénatom, oldószerrel vagy oldószer nélkül pirolizáljuk. Az alkalmazott kiindulási vegyületektól függően (C) eljárás szerinti szintézis a b) reakcióvázlat szerint megy végbe. A (XI) általános képletü kiindulási vegyületek - a képletben R1, R2, R4\ R®, R’, R10 és X jelentése a megadott - ismertek és az (A) vagy (B) eljárás szerint állíthatók elő. Bázisként a szokásos bázisokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, különösen nátrium-, kálium-, kalcium-hidroxidot vagy aminokat, igy ammóniát, trietil-amint vagy piridint alkalmazunk. A ciklizálást a szokásos oldószerekben, így aromás szénhidrogénekben (például benzolban vagy toluolban), alkoholokban (etanolban vagy propanolban vagy metanolban), vagy jégecetben folytatjuk le. A ciklizálás reakcióhőmérséklete 10-200 °C, előnyösen 20-150 °C. A pirolizist lefolytathatjuk oldószerrel vagy oldószer nélkül. Oldószerként adott esetben a szokásos inert szerves oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen a szénhidrogének, igy a benzol, a toluol vagy a xilol, a tetralin, az ásványolaj-frakciók, az éterek, igy a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikolmono- vagy -dietil-éter, a halogénezett szénhidrogének, így a di-, trivagy tetraklór-metán, a diklór- vagy triklór-etilén. A pirolizist 20-300 °C, előnyösen 40- -250 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A pirolizist lefolytathatjuk normál, megemelt vagy alacsonyabb nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer alakokban fordulhatnak elő, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy pedig mint nem kép és tükörkép (diasztereomer elegyek) viselkednek. A találmányunk szerint előállított vegyületek magukban foglalják az antipódokat és a racém formákat is, valamint a diasztereomer elegyeket is. A racém formákat csakúgy mint a diasztereomereket ismert módon választhatjuk szét a sztereoizoméria szempontból egységes komponensekké (E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). A találmány szerint előállított vegyületek pozitív inotróp és koszorúértágitó hatásúak és így meglepő, értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A vegyületeket alkalmazhatjuk vérkeringést befolyásoló szerekként, koronáriás szerekként és antiaritmiás szerekként, szívelégtelenség kezelésére és a cukorszint befolyásolására. A szívösszehúzódást erősítő hatást tengerimalacok izolált pitvarán vizsgáltuk. Tengerimalacok bal pitvarát izoláljuk és termosztatáit szervfürdöbe függesztjük fel, amely a testfolyadék ionközegének és pH-értékének megfelelő izotóniás ásványisó-oldatot tartalmaz megfelelő tápanyagokkal együtt. A szervfürdót oxigént és széndioxidot tartalmazó gázeleggyel fúvatjuk át, a széndioxidtartalmat ügy változtatjuk, hogy a szervfürdó pH-értéke állandó maradjon. A bal pitvarokat kifeszitjük a szervfürdőben, a feszültséget egy feszültségregisztráló berendezéssel regisztráljuk, ennek során meghatározott alaptónust állitunk be. Ezután a bal pitvarokat folyamatosan megfelelő időközökben elektromosan ingereljük és a létrejövő összehúzódást regisztráljuk. Az összehúzódásokat a hatóanyagok adagolása után is regisztráljuk. A példa Az összehúzódás növekedése száma 10_s g/ml koncentrációnál (%) 2. + 165 6. + 10 11. + 78 13. + 15 27. + 18 28. + 32 A koszorúértágító hatást izolált perfundált tengerimalac-sziveken határoztuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 43 45 53 55 60 65 4
