196370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196 370 14 maradékot sztöchiometrikus mennyiségű etanolos fumársawal kezeljük. Az így kapott szilárd anyagot metil-etil-ketonból és etanolból átkristályosítjuk, így 5,6 g (17,4 %) ctil-4-[4-(4-difcnil-metoxi-pipcrid-l- il) - butiroil] -a,a-dimctil - feni! - acélát - fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 168-170 °C. b) 5,4 g (0,0102 mól) étil-4-[4-(4-difeni!-metoxi-piperid-l-il)-butiroil]-a,a-dimetil-fenil-acetát, 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml ctanol keverékét 4 órán át visszafolyatással forraljuk, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot vízzel hígítjuk és 1 n vizes sósavoldattal semlegesítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízmentes etanollal kezeljük és az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a kezelést megismételjük és a nátrium-klóridot eltávolítjuk. 3 g olajat kapunk, ami diizopropil-étcrrcl kezelve megszilárdul. így kapjuk a 4-[4-(4-difenil-metoxi-piperid-l-il)-butiroil]-a,a-dimetíl-fenjl-ecetsavat. A kitermelés 58,9 %, az olvadáspont 93-95 °C. 6. példa Az 5. a) példa szerint előállított 5,2 g (0,01 mól) etil - 4 - [4 - (4 - difenil - metoxi - piperid -1 - il) - butiroil] - -a,a-dimetil-fenil-acetát 15 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát lassan hozzáadjuk 1,52 g (0,04 mól) lítium-alumínium-hidrid 60 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához. A reakciókcvcrckct 1 órán át visszafolyatással forraljuk, majd lehűtjük, 1,5 ml vizet, 1,5 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4,5 ml vizet adunk hozzá egymás után. A képződött fehér csapadékot kiszűrjük, a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot acetonban feloldjuk és kovasavgél-oszlopon (silica gel-60, Merck, Darmstadt) kromatografálva tisztítjuk. így tiszta 4-difenil-metoxi-ft- [4 - (1,1 -dimetil-2-hidroxi-etil)-fenil)-1 -piperidin-butanolt kapunk. A kitermelés 52,4 %, az olvadáspont 122-124 °C. 7. példa 1000 darab 150 ml térfogatú palackot készítünk el, amelyek mindegyike 750 mg 4-difcnil-metoxi-1-[3-(4- -terc-butil-benzoil)-propil]-piperidint tartalmaz, a következő összetétellel: 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butiJ-benzoil)-propilj-piperidin 750 g tejsav 6250 g glicerin 4500 g hidrogénezett ricinusolaj-ctilénoxid 3000 g nátrium-metil-p-hidroxi-benzoát 240 g nátrium-propil-p-hidroxi-benzoát 60 g nátrium-szacharin 300 g ízanyag q. s. nátrium-hidroxid q. s. pH = 4 ásványi anyagoktól mentesített víz, q. s. 150 I-rc Eljárás: a nátrium-metil- és -propil-p-hidroxi-benzoát és a nátrium-szacharin 30 liter ásványi anyagoktól mentesített vízzel készített oldatához adjuk a tejsav vizes-glicerines oldatát és a hidrogénezett ricinusolaj-ctilénoxidot. Az clegyct keverjük, mnjd hozzáadjuk a 4-diícnil-mctoxi-1 -[3-(4-tcrc-butil-bcnzoil)-propiI]-piperidint és homogenizálva teljesen feloldjuk. Ezután erélyes keverés közben az oldatba keverjük az ízanyagot és a keveréket ásványi anyagoktól mentesített vízzel a végső térfogatra feltöltjük. Az így kapott oldatot megfelelő töltőgépet alkalmazva 150 ml-es palackokba töltjük. 8. példa 50 000 kapszulát készítünk el, amelyek mindegyike 50 mg 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butií-benzoil)-propilj-piperidint tartalmaz, a következő összetétellel: / 4-difenil-metoxi- l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin 2 500 g magnézium-sztearát 5 000 g laktóz (porlasztva szárított) 11 175 g Fluronic® F-68 2 000 g nátrium-lauril-szulfát 1 750 g Eljárás: a 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-tcrc-butil-benzoil)-propil]-piperidint, a nátrium-lauril-szulfátot, a laktózt és a Pluronic F-68-at összekeverjük és 0,6 mm lyukbőségű szitán átuyomjuk. Ezután a keverékhez adjuk a magnézium-szlcarátot és a terméket megfelelő nagyságú zsclatinkapszulákba töltjük. 9. példa 100 000 tablettát készítünk, amelyek mindegyike 25 mg 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-buti!-benzoil)-propilj-piperidint tartalmaz, a következő összetétellel: 4-difeni!-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propilJ-piperidin 2500 g mikrokristályos cellulóz 1650 g laktóz, porlasztva szárított 9620 g karboximctil-kcményítő 570 g nátrium-sztearil-fumarát 80 g kolloid szilícium-dioxid 80 g Eljárás: valamennyi port átszitáljuk egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután megfelelő keverőben 30 percig keverjük a komponenseket, és a termékből 145 mg súlyú tablettákat préselünk, 6 mm átmérőjű és laposra metszett nyomóformákat használva. A tabletták szétmálási ideje körülbelül 60 másodperc. 10. példa 10 000 kúpot készítünk, amelyek mindegyike 30 mg 4 - difenil - metoxi-1 - [3 - (4 - tere- buti! -benzoil) -propil] - -piperidint tartalmaz, a következő összetétellel • 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-benzoi! propilj-piperidin 800 g kakaóvaj ’9 700 g 5 10 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
