196370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 370 10 a terméket dietil-éter és 50—70 °C forráspontú petroléter keverékéből átkristályosítjuk, így a kitermelés 102 g (84 %), a termék olvadáspontja 63-65 °C. b) 60,68 g (0,2 mól) l-[3-(terc-butil-benzoil)-propil]-4-hidroxi-piperidin és 42,4 g (0,4 mól) nátrium-karbonát keverékét 500 ml metil-izobutil-ketonban forráspontig melegítjük és 1,5 óra alatt lassan hozzáadjuk 49,42 g (0,2 mól) difcnil-mclil-bromid 75 ml mctil-izobutil-ketonnal készített oldatát. Az így kapott keveréket 12 órán át visszafolyatással forraljuk, majd 24,71 g (0,1 mól) difenil-metil-bromid 50 ml metil-izobutil-ketonnal készített oldatát hozzáadjuk, és a keveréket még 12 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a fentivel azonos mennyiségű difenil-metil-bromid-oldatot adunk a reakciókeverékhez, további 12 órán át visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat etanolban sztöchiometrikus menynyiségű fumársawal kezeljük, így a 4-difenil-metoxi-1 -(3-(4-tcrc-butil-bcnzoil) -propil] -pipcridin - fumarát kikristályosodik. A terméket etanolból átkrislályosítva kapjuk a tiszta vegyületet. A kitermelés 88 g (75 %), az olvadáspont 197-198 °C. A b) szerinti eljáráshoz hasonló módon a megfelelő (IV) és (V) általános képlctű kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatók elő a következő vegyületek: 4-difenil-metoxi-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 129-131 °C, 4-(a-feniI-4-k!ór-benzil-oxi)-l-[3-(4-terc-butil-benzoi!)-propil]-piperidin-fumatát, olvadáspontja bomlás közben 202-204 °C, 4-di(4-fluor-fenil)-mctoxi-1 -[3-(4-tcrc-butil-bcnzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja 214— 216 °C, 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-izopropil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 155-157 °C, 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-etil-benzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja 145-147 °C, 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-fluor-benzoil)-propil)-piperidin-fumarát, olvadáspontja 159-161 °C, 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-ciklohexil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 184-186 °C, 4-difenil-metoxi-l-(3-benzoil-propil)-piperidin-fumarát, olvadáspontja 171—173 °C bomlás közben, bisz(4-(a-fcnil-4-klór-bcnzil-oxi)-o'-(4-tcrc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol]-fumarát, olvadáspontja 185-187 °C, bisz[4-di(4-fluor-fenil)-metoxi-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol]-fumarát, olvadáspontja 201— 203 °C bomlás közben, biszl4-difenil-metoxi-a(4-izopropil-fenil)-l-piperidin-butanolj-fumarát, olvadáspontja 169-171 °C, 4-difeniI-metoxi-a-(4-ciklohexil-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 106-108 °C, 4-difenil-metoxi-a-fenil-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 105—107 °C, 4-difenil-metoxi-a-(4-fluor-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 91-93 °C, 4-difenil-metoxi-1 -[3-(4-bróm-benzoil)-propil]-piperidin, olvadáspontja 96-98 °C, 4-difenil-metoxi-a-(4-bróm-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 109-111 °C, 4-di fenil-metoxi-1 [3-(4-ciklopropil-metil-benzoil)-propilj-pipcridin-fumarát, olvadáspontja 127- 129 °C, 4-difenil-metoxi-1 -[3-(4-metoxi-benzoil)-propil]-piperidin, olvadáspontja 80-82 °C, 4-difenil-metoxi-«-(4-metoxí-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 93-95 °C, 4-difeniI-metoxi-l-[3-(4-izopropil-tio-benzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja 151— 153 r'C, 4-di(4-metoxi-fenil)-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propii]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 184-186 °C, 4-[a-(3-meti!-fenil)-2-metil-bcnzil-oxi]-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 189-191 °C, 4-[a-(2-tienil)-benziI-oxi]-l-[3-(4-terc-buti!-benzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja bomlás közben 179-181 °C, 4-di(4-mctoxi-fcnil)-mcloxi-«-(4-lcrc-butil-fcnil)-1-pipcridin-butanol, olvadáspontja 118-120 °C, 4-[a-(3-metil-fenil)-2-metil-benzil-oxi]-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanoI, olvadáspontja 108-111 °C. 2. példa a) 60 g (0,176 mól) í-etoxi-karbonil-4-difenil-metoxi-piperidin és 116 g (1,76 mól) kálium-hidroxidot tartalmazó 85 % os kálium-hidroxid-oldat 600 ml izopropanollal készített oldatát 6 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 2 pH- érték eléréséig tömény sósavat adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kis menynyiségű vízben feloldjuk, dietil-éterrel mossuk, a vizes oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradék olajat etanolos sósavoldattal kezeljük. így 38 g (71 %) 4-dífenil-metoxi-piperidin-hidrokloridot kapunk. b) 44,5 g (0,166 mól) 4-difenil-metoxi-piperidin, 46 g (0,195 mól) p-terc-buti!-»v-klór-butirofenon és 20,6 g (0,195 mól) nátrium-karbonát keverékét 500 ml mctil-izobutil-kctonbnn 48 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olajat kapunk, ezt etanolban feloldjuk és sztöchiometrikus mennyiségű fumársawal sóvá alakítjuk. A terméket etanolból átkristályosítva 75 g (77 %) tiszta 4-difenil-metoxi-l- [3 - (4 - tere- butil - benzoíl) - propil] - piperdin - fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 197-198 °C. A b) eljáráshoz hasonló módon, a megfelelő (Vili) és (VII) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatók elő az alábbi vegyületek: 4-di(4-fluor-fenil)-metoxi-l-[3-(4-terc butil-benzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja 214- 216 °C, 5 10 15 70 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
