196370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 i 96 370 8 A) kísérlet B) kísérlet C) kísérlet D) kísérlet E) kísérlet Vegyület Patkánytompor Antihisztarmn Antihisztamin Anti-Akut gátló hatás, visszanyerés. hűtés aeroszol adrenalin toxieitás % % patkányban Cinnarizin V Terfenadin 4 75 40 ++ ++ 40 >1000 5 65 40 +++ ++ 70 >1000 6 57 55 ■f + ++ 20 >1000 7 62 13 +++ ++ 40 >1000 8 69 58 ++ ++ 60 >1000 Amint az a fenti táblázatban összefoglalt kísérleti eredményekből látható, az (I) általános képletű piperidin-szárrnazékok in vitro, patkánytompor-preparátumban a terfenadin és cinnarizin hatásánál sokkal hosszabb ideig tartó érszűkület elleni hatást idéznek elő. Nézzük elsősorban az 1., 5., 4., 4. és 7. számú vegyületeket. Az 1. vegyületnél az erős, közvetlenül ható érszűkület eleni hatás kiváltképpen erős Hl-hisztamin receptor antagonista tulajdonságokkal van 'kombinálva mind intravénásán patkányokban, mind pedig orálisan hisztamin-aeroszol ellen tcngcrímalacokban és a vegyület viszonylag alacsony orális toxieitású egerekben. Az új piperidin-származékok antikolinerg, nyugtató és más CNS mellékhatásokat még nagy dózisokban sem mutatnak. Ezek az új piperidin-származékok általában allergia, orrnyálkhártya-gyulladás, asztma stb. esetében használhatók, amelyeknél nem nyugtató hatású antihisztaminok és olyan vegyületek alkalmazása javallt, amelyek az allergiás válaszreakció során gátolják a - például hízósejtekből felszabaduló - kémiai mediátorok felszabadulását és/vagy a végkészülék-válaszreakciókat az ilyen kémiai mediátorokkal szemben. A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként legalább egy (í) általános képletű piper (din-származékot tartalmaznak vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal keverve. A gyógyszereket általában orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas formában készítjük el. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és hígítóanyagok, amelyekkel a hatóanyagot vagy -anyagokat vagy sóikat keverjük, önmagukban jól ismertek, és az éppen alkalmazott segédanyag többek között függ attól, hogy milyen módon akarjuk a készítményt beadni. A találmány szerinti készítmények előnyösen alkalmazhatók szájon át. Ebben az esetben az orális beadásra szolgáló készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, szögletes tabletták vagy pezsgő granulátumok alakjában, vagy lehetnek folyékony készítmények, így eiixírek, szirupok vagy szuszpenziók. Valamennyi készítmény egy vagy több találmány szerint előállított vegyüietet tartalmaz, és a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal előállíthatok. A gyógyszerkészítmények előállításához használható hígítóanyag'-k azok a folyékony és szilárd hígítók, amelyek a hatóanyaggal összeférhetők. Kívánt esetben tzínező- vagy ízesítőanyagokat is használhatunk. A tabletták vagy kapszulák célszerűen 1-100 mg, előnyösen 5-50 mg hatóanyagot tartalmaznak vagy ezzel ekvivalens mennyiségű, gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák. A vegyületek bekeverhetők pirulákba is, bevonva megfelelő természetes vagy szintetikus polimerekkel, amelyekről a szakirodalomból ismert, hogy késleltetett hatást fejtenek ki vagy a vegyületek a polimerekkel tablettákká keverhetők, amelyek hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek. Az orális alkalmazásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek oldatok vagy szuszpenziók formájában. Az oldatok lehetnek a piperidin-származékok savaddíciós sóinak vizes oldatai, keverve például szacharózzal vagy szorbittal és így szirupot képezve. A szuszpenziók a találmány szerinti hatóanyagok oldhatatlan vagy mikrotokba zárt formáját tartalmazhatják, vízzel vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható folyadékkal és egy szuszpendálószerrel vagy ízanyaggal keverve. Parenterális injekciókhoz alkalmas készítmények a piperidin-származékok oldható savaddíciós sóiból készíthetők, amelyeket adott esetben liofilizálunk és amelyek vízben vagy egy megfelelő, parenterálisan injektálható folyadékban oldódnak. A humán terápiában az (I) általános képletű vegyületek dózisa függ az elérni kívánt hatástól és a kezelés időtartamától, felnőtteknél általában 2-75 mg/nap. Általában az orvos dönti el a gyógyszer adagolását, tekintetbe véve a kezelendő beteg korát és súlyát. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa a) 40,4 g (0,4 mól) 4-bidroxi-pipcridin, 105 g (0,44 mól) p-terc-butil-w-klór-butirofenon, 67,2 g (0,8 mól) nátrium-hidrogénkarbonát és egy kálium-jodid kristály keverékét 1 liter metil-izobutil-ketonban 24 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékból aceton és etanol keverékében sztöchiometrikus mennyiségű fumársavva! sót képezünk, így 148 g l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-4-hidroxi-piperidin-fumarátot kapunk, olvadáspontja 163-165 °C. Ezt a vegyüietet szabad bázissá alakítva l-[3-(4-terc-butiI-benzoil)-propil]-4-hidroxi-piperidint kapunk, ezt 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
