196370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 370 6 Schultz— Dale-féle válaszreakciót érzékennyé tett tengerimalacokban. Az (I) általános képletű piperidin-származékok kvantitatíve hatékonyabbak és hosszabb ideig tartó hatásokat eredményeznek a legtöbb tesztben, mint a cinnarizin és terfenadin és parenterális és orális beadással hatásosak. A vcgyiiletek nincsenek nyugtató vagy má hatással a központi idegrendszerre és jól elviselhetők, akut LD50-értékük egerekben több mint 1 g/kg állati testsúly/orális dózis. Kísérleteket végeztünk az alábbi tipikus, (I) általános képletű vcgyületekkcl: 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-benzoi!)-propil]-piperidin (1. vegyület), 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-izopropil-benzoil)-propil]-piperidin (2. vegyület), 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-etil-benzoil)-propil]-piperidin (3. vegyület), 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-ciklopropil-metil-benzoil)- 20-propilj-piperidin (4. vegyület), 4-{a-(2-tionil)-benziloxi]-1 -]3-(4-terc-butil-benzoil)-propilj-piperidin (5. vegyület), 4-difenil-metoxi-a-(4-ciklohexil-feniI)-l-piperidin-butanol (6. vegyület), 4-di(4-fluor-fcnil)-mctoxi-1 -[3-(4-tcrc-butil-bcnzoil)-propilj-pipcridin (7. vegyüld), és 4-difenil-metoxi-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol (8. vegyület), többek között abból a célból, hogy ezek íarmakológiai hatását összehasonlítsuk ismert gyógyszerek, például a cinnarizin, vagyis az N'-benzhidril-N4-cinnamil-piperazin és a terfenadin, vagyis az a-(4-(l,l-dimetil- etil] - 4 - (hidroxi - difenil - metil) -1 - piperidin - butanol hatásával. A kísérleteket a szokásos kísérleti állatokkal a következőképpen végeztük és értékeltük: A) Patkányok tomporából készített preparátum Nagy káliumtartalmú (80 mM K +) Krebs-oldat konstans sebességű perfuziója patkányok tomporából válaszreakciókat váltott ki. Perfúziót végeztünk a kísérleti vegyületekkel (10-7 M) 20 percig, majd a vegyületektől mentes Krebs-oldattal 40 percig. Az eredmények a vegyületek által előidézett maximális százalékos gátló hatást és a válaszreakció százalékos visszanyerését szemléltetik a normál Krebs-oldattal végzett perfúzió után 1 órával. B) Anlihisztamin-hatás érzéstelenített patkányokban A hisztamin álta kiváltott tartós, szubmaximális, vazodepresszor válaszreakciókat követően pentobarbítonnal érzéstelenített patkányoknak 0,3 mg/kg ív. dózisokban beadtuk a kísérleti vegyületeket. Az eredményeket a hisztamin-válaszrcakciót százalékosan gátló hatásban kifejezve számítottuk ki: + = 10-25 %-os, + + = 25—50 %-os, + + + = 50—75 %-os és + 4- + + = 75-100 %-os gátló hatás. C) Hisztamin-aeroszol Tengcrimalacoknak (egy csoportban 5) 0,3 mg/kg orális dózisokban beadtuk a kísérleti vegyületeket, majd 1 órával ezután az állatokat 5 percig porlasztón hisztamin hatásának tettük ki. A megvédett állatok számát a következőképpen fejezzük ki: + = 10-25 %-os, + + = 25—50 %-os és + + +>50 %-os védelem. D) Védelem adrenalin halálos dózisa ellen 10-10 egérből ( ó, svájci 25 g ± 3 g) álló csoportokat a kísérleti vegyületek karboximetil-cellulózban szuszpendált, 100 mg/kg dózisaival orálisan előkezeltünk, majd 1 óra múlva az egereknek intravénásán injekcióban 2 mg/kg adrenalint adtunk. A 15 perc múlva túlélő állatok számát feljegyeztük és százalékosan adtuk meg. E) Akut toxieitás <so Az akut toxieitást 3 egérből álló csoportoknál állapítottuk meg, amelyeknek a kísérleti vegyületeket 1 %-os karboximetil-cellulózos szuszpenzióban 30, 100, 300 és 1000 mg/kg orális dózisokban beadtuk. A következő 48 órában elpusztult állatok számát feljegyeztük és a megközelítő LDS0-értékeket adtuk meg LDS0-dózistartományban kifejezve. A fenti kísérletek eredményeit a táblázat szemlélteti. Táblázat Vegyület A) kísérlet l’alkdnytompor gátló hatás, visszanyerés, % % B) V í sér let Antíhisztmnin hatás patkányban C) kísérlet Antihisztamin aeroszol D) kísérlet Antiadrenalin E) kísérlet Akut toxieitás Cinnarizin 61 100 + f+ + 40. >1000 Terfenadin 44 100 ++ + 20 >1000 1 70 56 ++++ +++" 50 >1000 2 59 50 +■ + ++ 50 >1000 3 65 50 +++ 4* 4-20 >1000 4
