196369. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás N-acilezett L-prolin származékok előállítására
1 196 369 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű N-acilezett L-prolin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben Rt 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, X brómatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek értékes közbenső termékei az angiotenzin I-et angiotenzin Il-vé konvertáló enzim inhibitoraként működő, s mint ilyen vérnyomáscsökkentő hatású (VI) általános képletű merkapto-acil-prolin-származékok előállításának - ahol Rt, R2 jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenil-(rövid szénláncú)alkil-csoport, trifenil-(l-2 szénatomos)alkil-csoport vagy R4CO általános képletű csoport, ahol R4 rövid szénláncú alkilcsoport, fenil-(rövid szénláncújalkil-csoport vagy fenilcsoport. A (VI) általános képletű vegyületek szimmetrikus diszulfidot is alkothatnak. A találmány felöleli az Rt és R2 csoportokat viselő szénatomok aszimmetriájából adódó valamennyi lehetséges izomer előállítását is. A prolin L-konfigurációjú. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására a 181 965 1. sz. magyar szabadalmi leírás és a 185 5761. sz. magyar szabadalmi bejelentés két eljárásváltozatot ismertet. Az első ismert eljárás szerint valamely (IV) általános képletű karbonsavat - ahol Rt, R2 és X jelentése a fenti — vagy ennek reakcióképes száramazékát a (II) képletű prolinnal reagáltatják. Az eljárás igen nagy hátránya, hogy maga a prolin csak vízben oldódik, szerves oldószerekben nem vagy csak igen kis mértékben, ezért reakcióját a (IV) általános képletű karbonsav — ahol R,, R2 és X jelentése a fenti — reakcióképes származékával — általában savkloridjával - vizes-lúgos közegben a Schotten—Baumann-reakció körülményeit követve kénytelenek végrehajtani. E közegben azonban a (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai rendkívül bomlékonyak, ami a kitermelés csökkenéséhez vezet. A másik eljárásváltozat szerint a (IV) általános képletű karbonsavat vagy ennek reakcióképes származékát valamely (VII) általános képletű prolin-alkilészterrel — ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — valamely (VIII) általános képletű vegyületté — ahol Ri, R2, R4 és X jelentése a fent megadott - alakítják, melyből a kívánt (I) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rz és X jelentése a fent megadott — trifluor-ecetsavval és anizollal vagy lúggal végzett hidrolízis útján kapják. Ez utóbbi ismert eljárás hátránya, hogy a (VII) általános képletű prolin-észtert a reakció elvégzése előtt prolinból bonyolult úton elő kell állítani, s a reakciók során kapott (VIII) általános képletű észter hidrolízisét is külön reakcióban kell elvégezni, ami a nagyfokú veszteségek mellett hosszadalmas. Az (1) általános képlettel leírható azon vegyületek — ahol Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése halogénatom - előállítását célozza a 184 082 sz. magyar szabadalmi leírás is, mely szerint a (II) képletű prolint valamely (IX) általános képletű savkloriddal — ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatoin — Schotten—Baumann szerint vizes-lúgos közegben acilezik, s a kapott reakcióelegyből a kívánt l-[3 halogén-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsavat monohidrátként a vizes oldat savanyításával kapják. A módszer hátránya ismét az, hogy a köztudottan vízre igen érzékeny (IX) általános képletű alifás savkloriddal vizes-lúgos közegben acileznek, ami a kitermelés csökkenéséhez vezet. A 2 070 005 sz. nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésből ismert eljárásnál a legnagyobb nehézséget a kiindulási vegyületként alkalmazott L-prolin-terc-butil-észter előállítása jelenti. E vcgyülct szintézise a !81 965 sz. magyar szabadalmi leírás 6. példája szerint úgy történik, hogy L-prolint benziloxi-karbonil-kloriddal reagáltatnak vizes nátrium-hidroxid-oldatban, a kivált (benziloxi-karbonil)-L-prolint elkülönítik, diklórmetán, cseppfolyós izobutilén és tömény kénsav clcgyében nyomás alatt. 72 órán át reagáltatják, a képződő (benziloxi-karbonil)-L-prolin-terc-butil-észtert elkülönítik, és katalitikus hidrogénezéssel a benziloxi-karbonil-csoportot eltávolítják. Nyilvánvaló, hogy a fenti ismert eljárás kivitelezése iparilag nem gazdaságos. A C. A., 96, 69434. (1982) helyen referált 493 743 sz. spanyol szabadalmi leírás szerinti eljárásnál az L-prolin bis7.-(trimctil-sz.ilil)-ész.tcrébő! indulnák ki, ahol mind a karboxilesoport, mind a nitrogénatom trimelil-szilil-csoporttal védett, a védett nitrogénatomot acilezik egy vegyes arhidriddel, majd külön lépésben eltávolítják a védőcsoportokat. A Chem. Pharm. Bull., 30 (9), 3139 46 (1982) szekcikk szerint L-pro!int 3-kíór-2-D-metil-propionil-kloriddal acileznek Schotten-Baumann-reakcióval, és 90 %-os termelést érnek el. Alkalmaztuk ezt az ismert eljárást L-prolin racém 3-bróm-2-metil-propionil-kloriddal történő acilezésére, és megállapítottuk, hogy a vizes-savas közegben hidrogénbromid hasad ki, és melléktermékként metakroil-L-prolin képződik. Kísérletünket a leírásba beépített összehasonlító példa mutatja be, amelyből kitűnik, hogy az acilezés termelése 81,7 %, s a termék 9 % metakroil-L-prolint tartalmaz. Feltételezhető, hogy a fenti szakcikk szerinti ismert eljárásnál a láncvégi klóratom kisebb reakcióképessége következtében kevésbé képződik lúgos közegben metakroil-klorid, illetve metakroil-L-prolin. Azt találtuk, hogy az ismert eljárásokkal kapcsolatos valamennyi hátrány kiküszöbölhető, ha az (I) általános képletű N-acilezett-L-prolin-származék előállítására a (III) képictű prolin-trimetil-szilil-észterből indulunk ki, azt egy (IV7) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával acilezzük közömbös szerves oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében, és a kapott (V) általános képictű vegyületet, ahol R,, R2 és X jelentése a fenti, vízzel hidrolizáljuk. A (III) képletű prolin- trimeti! szilil-észtert a (H) képletű prolin és trimetil-szilil-halogenid reakciójával állítjuk elő. Kívánt esetben a (III) képictű pro’in-trimetil-szilil-észter acilczcsét az előállítási reakeirelégyben is végezhetjük. Közömbös szerves oldószerként minden olyan szerves oldószert használhatunk, amely az acilezés: reakciót nem zavarja. Előnyösnek találtuk a halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a diklórmetání, 1,2- -diklóretánt, kloroformot, és az aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt és xiioit 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
