196369. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás N-acilezett L-prolin származékok előállítására
3 196 369 4 Az acilezési reakciónál alkalmazott savmegkötő szer valamely szerves bázis, előnyösen tercier amin, így trietilamin vagy piridin, vagy szervetlen bázis, előnyösen alkálifémkarbonát, például nátrium- vagy káliumkarbonát lehet. Az (V) általános képletű vegyületct előnyösen elkülönítés nélkül, az acilezéssel történő előállítási reakcióelegyében hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös foganatosítási módja szerint a (II) képletű prolinból trimetil-szilil-kloriddal „in situ” elkészített (III) képletű prolin-trimetil-szilil-észter acilezését racém-3- -bróm-2-mctil-propionil-k!oriddal, vagy optikailag aktív 3-bróm-(2S)-metil-propionil-kloriddal végezzük, amikor is 3-bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsavhoz [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése brómatom] jutunk, mely kulcsintermedier a 3-merkapto-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav [olyan (VI) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése metilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom] szintézisénél. A találmány szerinti eljárás igen nagy előnye, hogy a (II) képletű prolinból a kívánt (III) képletű trimetil-szilil-észtert nem kell előre elkészíteni, hanem azt a (II) képletű prolin és a közömbös szerves oldószer keverékéhez adva in situ kapjuk. A reakció szobahőfokon szinte pillanatszerűen lezajlik, s a trimetil-szilil-klorid adagolásával egyszerűen szabályozható. Reakció közben a kezdetben oldhatatlan (II) képletű prolinból keletkező (III) képletű prolin-trimetil-szilil-észter hidrokloridja oldatba megy. Ezáltal lehetővé válik az acilezés nem vizes közegben való végrehajtása, ami — lévén, hogy ilyen körülmények közptt a (IV) általános képletű karbonsav reakcióképes savszármazékai nem boinlékonyak - csaknem kvantitatív termeléssel végrehajtható. Végül, minthogy ismeretes, hogy a trimetil-szilil-észteek víz hatására szinte pillanatszérűén hidrolizálnak, a keletkező (V) általános képletű trimetil-szilil-észter hidrolízise a kívánt (I) általános képletű vegyületekké is rendkívül egyszerű módon, a reakcióelegy vizes bontásával elvégezhető, amikor is a kívánt (I) általános képletű termék szelektíven a szerves fázisban marad, s valamennyi szennyezés, beleértve a hidrolízis során keletkező trimetil-szilil-alkoholt is, a vizes fázisba megy át. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy rendkívül egyszerű, nem igényel semmilyen különleges berendezést, kis térfogatban, egy technológiai lépésben végrehajtható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 3 Bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrát 11,5 g (0,1 mól porított L-prolin és 80 ml diklórmetáti elegyéhez keverés közben szobahőfokon mintegy 5 perc alatt 12,6 ml (10,8 g, 0,1 mól) trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk. A trimetil-sziül-klorid hatására a reakcióelegy körülbelül 32 °c-ra felmelegszik és az L prolin oldatba megy. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 0—5 °C között hozzácsepegtetünk 13,75 ml (10,0 g, 0,1 mól) trietilamint. Ekkor a reakcióelegyet —15 °C-ra hűtjük, majd -15 és —10 °C között fél óra alatt hozzácscpcgtetünk 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mól) rácéin 3-bróm-2-metil-propionil-kloridot. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet szobahőfokra hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőfokon további egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk, a diklórmetános fázist kirázzuk 50 ml vízzel, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 23,5 g (89,0 %) mézszerű terméket kapunk, mely a 3-bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsa v és 3-bróm-(2R)-metil-propioni!-pirrolidin-(2S)-karbonsav elegye. A termékhez vizet adva és a kívánt 3- bróm-(2S)-metil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidráttal beoltva állás után 11,1 g (78,7 %) termék válik ki, op. 65-69 °C. 2. példa 3-Bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monoh idrá t Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklórmetán helyett 80 ml 1,2-diklór-etánt alkalmazunk. 22,1 g (83,7 %) mézszerű anyagot kapunk, amely 3-bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav és 3-bróm-(2R)-mctil-propionil-pirro!idin-(2S)-karbonsav elegye. Víz alatt kristályosodik. A kristályokat szűrve 10,3 g (73 %) 3-bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrátot kapunk, op. 64-69 °C. 3. példa 3-Bróm-(2S)-metiI-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrát Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklórmetán helyett 80 ml kloroformot alkalmazunk. 23,0 g (87,1 %) mézszerű anyagot kapunk, amely 3-bróm-(2S)-metil-propioni!-pirrolidin-(2S)-karbonsav és 3-bróm-(2R)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav elegye. A termék víz alatt beoltás és állás után kristályosodik. A kristályokat szűrve 10,8 g (76,6 %) 3-bróm-(2S)-metil- propionil - pirrolidin - (2S) - karbonsav - monohidrátot kapunk, op. 64-68 °C. 4. példa 3-Bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrát Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklórmetán helyett benzolt alkalmazunk, az acilezést 0-5 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegy feldolgozása során a benzolos fázist a vizes kirázást követően 100 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
