196366. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás azetidinon-szulfinsavak cefalosporinszulfonokból történő előállítására
1 196 366 2 A találmány tárgya eljárás 3-exometilén-cefám-szulfonok azetidinon-szulfonsavakká történő átalakítására, amely vegyületek az 1-oxa-dcztia-ceflosporin antibiotikumok előállításában használt anyngok. Nem régen a baktériumok széles körével szemben aktív új antibiotikum-családot fedeztek fel. Ezek az 1-oxa-deztia-cefalosporinok, amelyek olyan cefalosporin analógok, amelyekben a cefalosporin vázban a kénato helyett oxigénatom található. A vegyületeket Sheehan és munkatársai J. Heterocyclic Chemistry, Vol. 5., 779 (1968), Christensen és munkatársai J. Am. Chem. Soc., Vol. 96, 7582 (1974) és Narisada és munkatásai a 4 138 486 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írják le. Az 1-oxa-deztia-cefalosporinok idézett szintézisében más anyagok mellett halogén-azetidinonokat, mint púidul 4-klór-azetidinonokat alkalmaznak (I. a 4 013 645, a 4 234 724 és a 4 159 984 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). Ezeket a halogén-azetidinon kiindulási anyagokat általában penicillin és valamilyen halogénezőszer, mint például elemi halogén, vagy N-halogén-szukcinimid segítségével állítják elő, például a 4 159 984 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint. A 4 138 486 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Narisada és munkatársai eljárást közölnek, melynek során a klór-azetidinonokat metiltio-azetidinonokbó! állítják elő, amely vegyületeket penicillinből nyerik. Mostanáig halogén-azetidinonokat cefalosporin kiindulási anyagokból nem állítottak elő. A találmány eljárás cefalosporin-szulfonok azetidinon-szulfinsavakká történő átalakítására, amelyek ezután halogén-azetidinonokká, a halogén-azetidinonok pedig ezt követően 1-oxa-deztio-cefalosporin antibiotikumokká alakíthatók. Részletesebben: a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű azetidinon-szulfonsavak előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése fenoxi-, fenil-, (1-4 szénatomos alktl)-fenil- vagy tienilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, és R3 jelentése difenil-metil-csoport, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, oly módon, hogy a (II) általános képletű 3-exometilén-szulfont oldószerben, körülbelül 20-100 °C közötti hőmérsékleten, aktivált cinkkel, mgnéziummal, aktivált magnéziummal vagy amalgámozott magnéziummal és protonsavval reagáltatjuk. R1 jelentése előnyösen (a), (b), (d) vagy (f) képletű csoport, míg R3 előnyösen difenil-metil-, benzil-, 4-metoxi-benzilvagy 4-nitro-benzil-csoport. Az eljárást előnyösen például amin vegyülethez kötött protonsav jelenlétében végezzük. Különösen előnyös kötött protonsav az eljárásban az ammónium-klorid. A találmány szerinti eljárásban főként előnyösen aktivált cinket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban oldószerként előnyösen N,N-dimctil-formamidot használunk. Az alkalmazott oldószer nem léphet reakcióba a reagensekkel. Mivel a találmány szerinti eljárás a cefalosporin gyűrűn végzett reakció, R' jelentése az eljárás szempontjából nem döntő jelentőségű. A találmány szerinti eljárásban egy 3-exometilén-1,1-dioxo-ccfrtmot (azaz ccfnlosporln-szulfont) rcagáltatunk fémmel, mint például aktivált cinkkel, aktivált magnéziummal, magnéziummal vagy amalgámozott magnéziummal és protonsavval, és így azetidinon-szulfonsavat állítunk elő. A találmány szerinti eljárásban előnyösen aktivált cinket alkalmazunk fémként. Az aktivált cink egyszerűen olyan fém cink, amely oxidbevonat-mentes. A kereskedelemben kapható cinkpor általában egy vagy több oxidréteg-bevonatot tartalmaz. Ez könnyen eltávolítható a cinkpor híg ásványi savval, például 1 n sósavval vagy 1 n kénsavval történő mosása segítségével. Az aktivált fémet általában olyan oldószerrel mossuk, melyet azután a találmány szerinti eljárásban is alkalmazunk, de bármely laboratóriumi oldószer alkalmazható. Általában alkalmazható oldószer például a poláros N,N-dimetil-formamid, a formamid, a dimetil-szulfoxid, a hexametil-foszfor-triamid vagy az N,N-dimetiI-acetamid. Kívánt esetben a kevésbé poláros oldószerek, mint például alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol vagy éterek, például dietil-éter, metil-etil-éter, tetrahidrofurán, vagy ketonok, például aceton vagy metil-etil-keton is alkalmazhatók. Előnyösen alkalmazható oldószer az N,N-dimetil-formamid. Kívánt esetben egynél több oldószer is alkalmazható és az N,N-dimetil-formamid-víz 80:20 térfogatarányú elegye különösen előnyös oldószerkeverék. A találmány szerinti eljárást protonsav jelenlétében hajtjuk végre, amely lehet bármely közönségesen alkalmazott protonsav. Az eljárásban jellemzően, például ásványi savakat, mint például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, vagy szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, klór-ecetsavat, metánszulfonsavat vagy benzoesavat alkalmazunk. Kívánt esetben a protonsavat valamilyen protonforráshoz kötve, például amin savaddíciós só formában alkalmazzuk. Jellemzően alkalmazott protonsav megkötésére alkalmas aminok például az ammónia és a kis szénatomszámú alkil-aminok, mint például a metil-amin, a dimetil-amin, a trictil-amin, valamint a ciklikus és aromás aminok, mint például a pirrolidin, a piperazin vagy a piridin. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazható az ammónia és a sósav, mint protonsav az ammóniával kötésben (azaz ammónium-kloridként). A találmány szerinti eljárásban alkalmazott fém és sav viszonylagos mennyisége nem döntő befolyású, de előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy mindegyiket feleslegben alkalmazzuk és így a 3-exometiJén-cefalosporin-szulfon teljes konverzióját biztosítjuk. Általában 1—50 mól felesleg fémet és savat alkalmazunk a cefám-szulfon kiindulási anyagra vonatkoztatva, de kívánt esetben nagyobb és kisebb feleslegű reagens is alkalmazható. A 3-exometilén-szulfon és a fém, illetve a protonsav reakcióját általában körülbelül 20—100 °C, jellemzően körülbelül 25-60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció, amennyiben ezen a hőmérséklethatáron belül végezzük, általában körülbelül 2-24 óra alatt befejeződik. ' A találmány szerinti eljárás termékét, ai azetidkton» 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
