196366. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás azetidinon-szulfinsavak cefalosporinszulfonokból történő előállítására
3 196 366 4-szuJfonsavat a szokásosan a szakirodalomban alkalmazott eljárásokkal könnyen izolálhatjuk. Például a reakcióelegyet leszűrjük, hogy a feleslegben jelenlévő fémet eltávolítsuk, majd a szűrletet szárazra bepároljuk. A képződött terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk a szokásosan alkalmazott módszerekkel, például sóképzéssel és kristályosítással. A találmány szerinti eljárás termékét előnyösen nem izoláljuk, hanem in situ tovább reagáltatjuk, valamilyen halogénezőszerrel, mint például N-klór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel és így az (V) általános képletű halogén-azetidinont állítjuk elő, ahol az általános képletben R* 1 * és R3 jelentése a fentiekben megadott, és X jelentése halogénatom, mint például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. Az így kapott halogén-azetidionok az l-oxa-deztia-cefalosporin vegyületek előállításának közbenső termékei, amely vegyületek aktív antibiotikumok, illetve könnyen, például a jelenlévő védőcsoportok eltávolítása révén, antibiotikumokká alakíthatók. A halogén-azetidinonok 1-oxa-deztia-cefalosporinokká történő átalakítását a 4,013,653. és a 4,234,724. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A találmány szerinti eljárás egyaránt végrehajtható olyan cefám-szulfonokon, amelyek a 7-(acil-amino)oldalláncot természetes, béta-konfigurációban tartalmazzák, és olyanokkal, amelyek a 7-(acil-amino)-oldalláncot alfa- vagy epi-konfigurációban tartalmazzák. Az eljárás során az acil-amino-csoport konfigurációja nem változik, így a termék azetidinon-szulfinsav ugyanolyan konfigurációban tartalmazza az acil-amino-láncot, mint az alkalmazott kiindulási anyag. így a találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű természetes azetidinon-4-szulfinsavakat és a (VII) általános képletű epi-azetidinon-4-szulfinsavakat is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa (Difeni!-metil)-3-metil-2-[2-szulfinil-4-oxo-3--/(4-metil-bcnzoiI)-amino/-l-azctidinil]-2-butcnoát 3,18 g (6 mmól) (difeniI-metil-7-/8-[(4-metiI-feniI)-- karboxamido] - 3 - exometilén - cefám -1,1- dioxid - 4 - -karboxilát 35 ml N,N-dimetil-formamid és 5 ml víz elegyében készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában keverjük 25 °C-on. A keverékhez egy részletben hozzáadunk 6 g ammónium-kloridot, majd 7,5 g cinkport, amelyet előzőleg 50 ml 1 n sósavval mostunk. A reakcióelegyet 24 órán át 25 °C-on keverjük, majd hyflo szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük. A szűrőlepényt 20 ml N,N-dimetiI-formamiddal, majd 200 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet háromszor 100 ml 5 térf.%-os vizes sósavval mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 3,5 g fehér habot kapunk, ami (difenil-metil)-3-metil-2-[2-- szulfinil -4 - oxo-3 - /(4 - metil -benzoil) - amino/-1 - azé - tidinil]-2-butenoát. ÍR (CHC13): 1778 cm“1. NMR (CDCh): 5 2,01-2,25 (3 s, egyenként 3 H), 4,70 (d, 1H), 5,6 (dd, 1H), 6,1-7,9 (m, 16H), 9,35 (s, 1H). 2. példa (Difenil-metil)-3-metil-2-[2-nátriumszulfonil-4-oxo-3--/(4-metil-benzoi!)-amino/-l-azetidinil]-2-butenoát 3,18 g (6 mmól) (difeni!-metil)-7-/3-[(4-metil-fenil)-- karboxamido] - 3 - cxometilcn - cefám -1,1 -dioxid-4- -karboxilát 35 ml N,N-dimctil-forinamid és 5 ml víz elegyében készült, kevert szuszpenziójához hozzáadunk 6,0 g ammónium-kloridot, majd 7,5 g aktivált cinket (amelyet kétszer híg sósavval, majd kétszer vízzel történő mosással aktiválunk). A reakcióelegyet 25 °C-on, nitrogénatomoszférában, 24 órán át keverjük. Ezután leszűrjük hyflo szűrési segédanyag alkalmazásával. A szűrőlepényt 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet 5 %-os vizes sósavval mossuk, majd megszárítjuk. Az oldathoz keverés közben 1 g (6 mmól) nátrium-2-etil-hexanoát 20 ml etil-acetátban készült oldatát adjuk egy részletben. A reakcióelegyet 25 °C-on keverjük 16 órán át, majd az oldószert vákuumban Icpároljuk és olajos anyagot kapunk. Az olajat 50 ml kloroformból kristályosítjuk és 1,0 g (difcnil-metil)-3-metil-2-- [2 - nátrium - szulfonil - 4 - oxo - 3 - /(4 - metil - benzoil) -- amino/ - 1 - azetidinil] - 2 - butenoátot kapunk (Vili. képletű vegyület). IR(KBr): 1776 cm-1. NMR (DMSO-d6): 6 2,05 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,56 (d, 1H), 5,56 (dd, 1H), 7,3-7,5 (m, 13H), 7,70 (d, 2H), 8,71 (d, 1H). 3. példa Benzil-3-metil-2-(2-szulfinil-4-oxo-3-metoxi-3- -/fenil-acetamido/-1 -azetidinil)-2-butenoát 2,5 g (5,15 mmól) bcnzl!-7-/3-(fenil-acctamido)-7-«-- metoxi - 3 - exometilén -cefám-1,1 -dioxid -4 - karboxilát 20 ml dimetil-formamidban és 75 ml etanolban készült oldatát felmelegítjük 65 °C-ra és keverés közben 8,25 g (154,79 mmól) ammónium-kloridot, majd 16,83 g (257,5 mmól) aktivált cinket adunk hozzá. A reakcióelegyet három órán át nitrogénatmoszférában 65 °C-on keverjük, majd 30 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetát hozzáadásával hígítjuk, majd hatszor 20 ml 1 n sósavval és egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és szárazra pároljuk. Benzi I - 3 - metil - 2 - [2 - szulfinil - 4 - oxo - 3 - metoxi - 3 -- (feniI- acetamido)-1 -azetidinil] -2butenoátot kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű azetidinon-szulfinsavak előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése fenoxi-, fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil- vagy tienilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
