196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 196 365 18 4. példa 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-nonán-disav előállítása a) 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-feni])-nonán-disav-dimetil-észter előállítása Az 1. e) példa szerinti vcgyiilctct (1,5 minői), mctil-3-aza-4-oxo-6-merkapto-hexanoátot (2,0 mmól) és trietil-amint (2,0 mmól) feloldunk metilén-kloridban (25 ml) és a reakcióelegyet 5 napig szobahőmérsékleten argonlégkörben keverjük. Az oldószereket kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 50 gszilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-nonán-disav előállítása A 4. a) példa szerinti vcgyiilctct (0,81 mmól) feloldjuk metanolban (6,5 ml) és 0 °C hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (3,25 ml, 3,25 mmól) és a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet argonlégkörben 21 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt kisztrippcljük, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, jégfürdőn lehűtjük és sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, így a kívánt terméket kapjuk; op.: 105,5-107 °C, -logKn = 6,4. Elemanalízis a C2sH3gN05S.3/8 H20 összegképlet alapján: számított: C% 63,56; H% 8,48; N% 2,97; S% 6,79; kapott: C% 63,50; H% 8,32; N% 2,89; S% 6,51. 5. példa 2-(2-Dodecil-fenil)-2-(l-metil-4-propil-5-karboxí-2-imidazolil-tio)-ecetsav előállítása ti) Mctil-2-(2-dodecil-fcnil)-2-( I -mctil-4-propil-5- -karbctoxi-2-imidaz.olil-tio)-acctát előállítása Az 1. e) példa szerinti vegyületet (1 mmól), l-metil- 2 - merkapto - 4 - propil - 5 - karbetoxi - im idazolt (1,33 mmól) és trietil-amint (1,5 mmól) feloldunk metilén-kloridban (25 ml) és 18 órán át szobahőmérsékleten argonlégkörben keverünk. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajként kapjuk. /' 2-(2-DodcciI-feniI)-2-( 1 -mctil-4-propil-5-karboxi-2-imidazoli!-tio)-ccetsav előállítása ' z 5. a) példa szerinti terméket (0,94 mmól) felold tk metanolban (11,2 ml) és argonlégkörben 0 °C hőn i rsékleten keverjük. A kapott oldathoz 1 n nátriun -lüdroxid-oldatot (5,6 ml, 5,6 mmól) csepegtetünk és a eakcióclcgyet 18 órán át szobahőmérsékleten kever: k. A kapott reakcióelegyet 45 °Chőmérsékleten meleg, ük 7 órán át keverés közben argonlégkörben, majd ló órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegj pH-értékét híg sósavoldattai 3,97-re állítjuk be és a ! ipott terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes ! itrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. \ kapott nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből í kristályosítjuk, így a kívánt terméket fehér kristálos ilárd anyagként kapjuk; op.: 124-125 °C. Elemanalízis a 2aH42N204S összegképlet alapján: számított: % 66,90; lí% 8,42; N% 5,57; S% 6,38; kapott: C/o 66,82; 11% 8,40; N% 5,52; S% 6,68. 6. példa 2-(3-Karboxi-propi!-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása a) Metil-2-(3-karboxi-propil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása Az 1. e) példa szerinti vegyületet (ímmól), 4-mcrkapto-vajsavat (1,33 mmól) és trietil-amint (3 mmól) feloldunk metilén-kloridban (25 ml) és 5 napon át szobahőmérsékleten argon légkörben keverünk. Az oldószereket leszívatjuk és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/eínnol/ammónium-hidroxid 6:3:1 arányú elegyet alkalmazva. Az eluálószert bepároljuk, sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk. b) 2-(3-Karboxi-propil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)ccotsnv előállítása A 6. a) példa szerinti vegyületet (0,34 mmól) feloldjuk metanolban (3 ml) és 0 °C hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. A kapott oldathoz 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (I ml, 1 mmól) csepegtetünk és a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert kiszrippeijük és a visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük és sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott nyers terméket etii-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet etil-acetát nyomokat tartalmazó hexánból való átkristályosítás után fehér krisíályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 58-59 °C, —logKp - 6,8. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
