196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 1% 365 20 Elemanalízis a Q4H38O4S (0,15 mól H20) összegképlet alapján: számított: C% 67,77; H% 9,08; kapott: C% 67,80; H% 9,37. 7. pe'Ma 2-(2-Karboxi-etil-tio)~2-[2-(8-feniol-oktil)-fenil]-ecetsav előállítása a) 2-(8-Fenil-oktil)-benza!dehid előállítása Az 1. a), b) és c) példában leírtaknak megfelelően 8-feniI-oktil-magnézium-bromidhoz (24,25 mmól 8-fenil-oktil-bromidból és 21,27 mmól magnéziumból állítjuk elő) desztillált tetrahidrofuránban (40 ml) hozzáadunk 2-(2-mctoxi-feníl)-4,4-dimetil-oxazolint (17,10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml). [A 8-fenil-oktil-bromidot 8 feníi-oktanolból, szén-tetrabromidból és trifenil-foszfinból állítjuk elő metilén-kloridban, a 22. a) példában leírtak szerint.] A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd feldolgozzuk és így olajként kapjuk a 2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-4,4-dimetil-oxazolint. Az oxazolinnak (11,58 mmól) metil-jodidban (20 ml) készített oldatát argonlégkörbcn 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony komponenseket eltávolítjuk, így a megfelelő 3,4,4-trimetil-oxazolinium-jodídot fehér szilárd anyagként kapjuk (op.: 76,5- 78 °C). A kapott jodidnak (9,46 mmól) metanolban (35 m!) készített, jéggel hűtött oldatához részletekben hozzáadunk nátrium-bór-hidridet (9,20 mmól). A reakcióelegyet az I. c) példában leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel, így a kívánt terméket olajként izoláljuk. Elemanalízis a V21H2G0 összegképlet alapján: számított: C% 85,67; H% 8,90; kapott: C% 85,12; 85,22; H% 8,94; 8,96. b) A 2-(8-fcnil-oktil)-benzaldchid alternatív előállítása 5-Hexini!-alkoholnak (102 mmól) piridínben (150 ml) készített oldatát argonlégkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzáadunk p-toluol-szulfonil-kloridot (204 mmól). A reakcióelegyet 18 órán át mintegy 4 °C hőmérsékleten tartjuk, jeges vízbe Öntjük és felvesszük éterben. Az éteres extraktumot hideg 10 %-os sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így az 5-hexinil-ptoluol-szulfonátot kapjuk. Fenil-acetilénnek (97 mmól) tetrahidrofuránban (200 ml) készített oldatát, amely nyomokban trifenil-metánt tartalmaz, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzácsepegtetünk n-butil-Iítiumot (37,3 ml, 2,6 mólos hexánban készített oldat). A kapott oldatot 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten és hozzácsepegtetünk hexametil-foszfor-arnidot (21 ml). 10 percig való keverés után a kapott reakció elegyhez hozzáadjuk 5-hexinil-p-toluol-szulfonátna (97,1 mmól) tetrahidrofuránban (200 ml) készítei oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át szobi hőmérsékleten keverjük, éterrel hígítjuk és a szerve fázist vízzel és sóoldatta! mossuk. A szárított szerve oldatot bepároljuk és a kapott terméket kromatográ fiásan tisztítjuk, így az l-fenil-okta-l,7-diint kapjuk A kapott vegyületnek (43 mmól), 2-bróm-benzaldehid nek (35,8 mmól), réz-jodidnak (0,5 mmól) és bisz -(trifenil-foszfin)-pal!ádium(ll)-kloridnak (0,7 mmól, trietil-aminban (100 ml) készített elegyet olajfürdőr (95 "C) 1 órán át melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk éterben, 10 %-os sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk, így a 2-(8-fcni!-i,7- -oktadíini!)-benza!dehidet kapjuk. A kapott vegyületnek (24,1 mmól) etil-acetátban (100 ml) készített oldatát és 10 %-os csontszénre felvitt palládiumot (1 g) 15 percig hidrogénezünk (40 psi hidrogén) szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így a 2-(8-fenil-okli!)-benzaldehidet kapjuk. b) Metil-2-[2-(8-fcnil-oktil)-fenii]-2-lik!roxi-acctát előállítása A 7. a) vagy 7. b) példa szerinti vegyületet (10 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (10 ml) és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten argon légkörben keverjük. Az így kapott rcakcióclegyhez cink-jodidot (1,1 mmól) adunk, majd hozzácsepegtetünk trímctil-szilil-cianidot (1,47 ml, 11 mmól) metilén-kloridban (20 ml) oldva. A reakcióelegyet 1 órán hagyjuk 0 °C hőmérsékleten jégfürdőn, majd 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert kisztrippeljük és metanolt (60 ml) adunk a reakcióelegyhez jégfürdőn. A kapott oldaton feleslegben alkalmazott mennyiségű hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A jégíürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet (12 ml) adunk és 2 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket 200 g szilikagélcn kromatografáljuk eluáiószerként 20 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket tiszta színtelen folyadékként kapjuk. d) Metil-2-klór-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-acetát előállítása A 7. c) példa szerinti vegyületet (6,8 mmól) argonlégkörben jégfürdőn keverjük és egyszerre hozzáadunk tionil-kloridot (15 ml). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáiószerként 20 %-os metilén-kiorid/széntetraklorid elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen folyadékként kapjuk. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 11
