196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 196 *65 16 juk, eluálószerként 5—10 %-os etil-acetát/hexán elegye! alkalmazva. A cím szerinti terméket tiszta, színtelen folyadékként kapjuk. g) 2-(Karboxi-metil-tio)-2-(2-dodccil-fenil)-ecetsav előállítása Az 1./) példa szerinti vegyületet (0,9 mmól) feloldjuk metanolban (7,2 ml) és jégfürdőn argonlégkörbcn keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (3,6 ml, 3,6 mmól) és a jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd a metanolt kisztrippeljük, vizet (15 ml) adunk hozzá és az így kapott reakcióelegyet 45 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyet további 2 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd metanolt (15 ml) adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd sztrippeljük. A visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük, sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A kapott nyers terméket kétszer átkristáiyosítjuk hexán/etil-acctát clcgyből, majd ezután hexánból kristályosítjuk át és így a kívánt terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 65- 66 °C, —logKb = 5,4. Elemanalízis a C22H3404S összegképlet alapján: számított: C% 66,97; H% 8,69; S% 8,13; kapott: C% 67,01; H% 8,58; S% 8,32. Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a következőkben felsorolt vegyülctekct a 2-(2-mctoxi-fenil)-4,4-dirnetil-oxazolinbó! és a megfelelő alkil-halogcnidből. 2. példa 2-(2-Karboxi-etil-tio)-2-(2-dodeeil-fenil)-ecetsav előállítása a) Metil-2-(2-karbometoxi-etil-tio)-2-(2-dodecil--fenil)-acetát előállítása Az 1. e) példa szerinti vegyületet (3,04 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (10 ml) és 0 "C hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. A kapott reakcióelegyhez 5 perc alatt hozzácsepegtetünk metil-3-merkapto-propionátot (3,3 mmól) és trietil-amint (3,3 mmól) metilén-kloridban (5 ml). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2,5 napig szobahőmérsékleten keverjük. 100 g szilikagélen, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva végzett kromatografálás után a terméket tiszta színtelen folyadékként kapjuk. b) 2-(2-Karboxi-etiI-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása A 2 a) példa szerinti vegyületet (1,95 mmól) feloldjuk metanolban (16 ml) és a kapott oldatot argonlégkörben való keverés közben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az így kapott oldathoz I n nátrium-hidroxidoldatot (8 mi, 8 mmól) csepegtetünk 1 perc alatt. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át g keverjük. A metanolt kisztrippcljük és a visszamaradó anyagot lehűtjük jégfürdővel és sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott nyers terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A termékei először nyomokban ^ q etil-acctálot tartalmazó hexánból, majd hexánból kristályosítjuk át és így a kívánt terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 44-46 °C. Elemanalízis 1 g a C23H3604S összegképlet alapján: számított: C% 67,61; H% 8,88; S% 7,85; kapott: C% 67,51; H% 8,94; S% 7,75. 20 3. példa 2-(2-Dodccil-feni!)-2-( 1,4-dimctil-5-karboxi-2- -imidazolil-tio)-ecetsav előállítása 25 a) Metil-2-(2-dodecil-fenil)-2-(l,4-dimetil-5- -karbetoxi-2-imidazo!il-tio)-acetát előállítása Az 1. e) példa szerinti vfcgyületet (1 mmól) trietil- 2q amint (1,5 mmól) és l,4-dimetil-2-mcrkapto-5-karbetoxi-imidazolt (1,33 mmól) feloldunk metilén-kloridban (25 ml) és 18 órán át argonlégkörben keverünk. Az, oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen eluálószerként 15 %-os etil-acetát/ 2g hexán elegyet alkalmazva kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 2-(2-Dodecil-fenil)-2-(2,4-dimetil-5-karboxi-2-imidazoliI-tio)-ecetsav előállítása 40 A 3. a) példa szerinti vegyületet (0,87 mmól) feloldjuk metanolban (10,5 ml) és 0 °C hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (5,2 ml, ^g 5,2 mmól) és a reakcióelegyet 44 órán át keverjük szobahőmérsékleten argonlégkörben. A metanolt kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, jégfürdőn lehűtjük és ph-értékét sósavoldattal 4,0-ra állítjuk he. A kapott terméket clil-acctátlal extrnháljuk, pq vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/ hexán elegyből átkristályosítjuk, így a kívánt terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 104- 106 °C. gg Elemanalízis a C26H38N204S összegképlet alapján: számított: C% 65,79; H% 8,07; N% 5,90; S% 6,75; kapott: C% 65,44; H% 8,13; N% 5,76; S% 6,68. 60 A 3. a) és 3. b) példában leírtak szerint állítjuk elő megfelelő kiindulási vcgyülctck alkalmazásával a következő vegyülctekct. 9
