196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196165 14 1. példa 2-(Karboxi-metil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása a) 2-(2-DodeciI-fcnil)-4,4-dimctiI-oxazolin előállítása Frissen készített 'dodecil-magnézium-bromidhoz (30,13 mmól dodecil-bromidból és 26,20 mmól magnéziumból állítjuk elő) desztillált tetrahidrofuránban (50 ml) hozzáadunk 2-(2-metoxi-fcnil-4,4-dimetil-oxazolint (A. I. Meycrs és mtsai, J. Org. Chcni., 43, 1372 (1978)] (17,88 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml). A kapott sárga oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át argonlégkörben keverjük. A kapott oldatot jeges vízfürdőn lehűtjük és vizes ammónium-kloriddal (100 ml) elegyítjük. A kapott reakcióclcgyct dictil-éterbe (100 ml) extraháljuk és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk, így színtelen olajat kapunk, amelyet szilikagélen eluálószerként 5 %-os etil-acetát/hexán eleggyel tisztítunk. így a kívánt terméket halványságra olajként kapjuk. F.lcmanalízis a C23ll37NO összegképlet alapján: számított: C% 80,41; H% 10,85; N% 4,08; kapott: C% 80,22; H% 10,56; N% 3,87. b) 2-(2-Dodecil-fcnil)-3,4,4-trimetil-oxazolinium-jodid előállítása Az 1. a) példa szerint kapott vegyület (17,2 mmól) metil-jodidban (20 ml) készített oldatát 18 órán át argonlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetáttal (25 ml) trituráljuk, így a kívánt terméket fehér kristályos anyagként kapjuk (op.: 78-84 °C). c) 2-DodeciI-benzaldehid előállítása Az 1. b) példa szerint kapott vegyület (10,0 mmól) metanolban (50 ml) készített, jéggel hűtött oldatához 15 perc alatt kis részletekben hozzáadunk nátrium-bórhidridet (10,0 mmól). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (50 ml) elegyítjük. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel (2x50 ml) extraháljuk és az extraktumot sóoldattal (50 ml) mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumot bcpároljuk, így olajat kapunk, amelyet feloldunk ace'tonban (50 ml) és a kapott oldathoz hozzáadunk 3 n sósavoldatot (10 ml). Az így kapott reakcióelegyen argont buborékoltatunk át és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk dietil-éter (50 ml) és víz (50 ml) között. A vizes fázist dietil-éterrel (50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal (50 ml) mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázis bepárlásával olajat kapunk, amelyet szilikagélen 2 %-os etil-acetát/hexán eleggyel tisztítunk, és így a kívánt terméket színtelen olajként kapjuk. Elemanalízis a Ci9H30O összegképlet alapján: számított: C% 83,15; H% 11,02; kapott: C% 82,59; H% 10,65. Ekvivalens módon a 2-(2-dodecin-l-i!)-benzaldehid 10 %-os, csontszénre felvitt palládium jelenlétében (7. b) példa) végzett hidrogénezésével a 2-dodecil-benzaldehidet állítjuk elő. d) Metil-2-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-acetát előállítása Az 1. c) példa szerinti terméket (17,2 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (20 ml) és argonlégkörben 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez cink-jodidot (1,87 mól) adunk, majd cseppenként beadagolunk trimetil-szilil-cianidot (2,45 ml, 18,3 mmól) metilén-kloridban (30 ml) oldva. A reakcióelegyet egy órán át hagyjuk 0 °C hőmérsékletű jégfürdőn, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert sztrippeléssel eltávolítjuk és n visszamaradó anyaghoz jégfürdővel való lehűtés után metanolt (100 ml) adunk. A kapott oldaton jégfürdőn való keverés közben felesleges mennyiségű hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott rcakcióclcgyhez vizet (20 ml) adunk, majd két órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó vizes anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, így a cím szerinli terméket tiszta, színtelen folyadékként kapjuk. e) Metil-2-klór-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása Az 1. d) példa szerinti vegyületet (12 mmól) jégfürdőn argonlégkörben keverjük és egyszerre hozzáadunk tionil-kloridot (20 ml). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük argonlégkörben. Az oldószert kísztrippeljük és a visszamaradó anyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os metilén-klorid/szén-tetraklorid elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket tiszta, színtelen folyadékként kapjuk. f) Metil-2-(karbometoxi-meti!-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása Az 1. e) példa szerinti terméket (1,42 mmól) fel oldjuk metilén-kloridban (5 ml) és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük argonlégkörben. A kapott reakcióelegyhez metil-tio-glikolátot (4,26 mmól), majd trietil-amint (1,56 mmól) adunk. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen kromaíografál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
