196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
49 196 365 50 34. példa 2-Hidroxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(10-undccinil-oxi)-fenil]-propánsav előállítása 11-Hidroxi-l-undecinnek (10 g, 59,4 mmól) 400 ml metilén-kloridban készített, jéggel hűtött oldatához argon légkörben egyszerre hozzáadunk széntctrnbromidot (40,5 g, 0,1224 mól). A reakcióelegyet 5 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten és hozzáadunk trífenil-foszfint (29,43 g, 0,1122 mól). A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk további 15 percig és szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot hexánnal kezeljük és az egyesített szerves extraktumot vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt alkalmazva. így 7,2 g (52 %) 11-bróm-l-undecint kapunk színtelen olajként. A 19. és a 39. a) példában leírtakkal analóg módon szalicil-aldehid, 11-bróm-l-undecin és kálium-karbonát elegyét dimctil-formamidban rcagáltatjuk, így a 2-(10-undec-l-inil-oxi)-benza!dehidet kapjuk. A 29. a)—c) példákban leírtakkal analóg módon a 2-(10-undecinil-oxi)-benza)dehidbőI a cím szerinti terméket kapjuk dikáliumsója formájában, -logKp = 6,7. Elemanalízis a C23H30O6S.K2 összegképlet alapján: számított: C% 53,88; H% 5,90; S% 6,25; kapott: C% 54,23; H% 5,94; S% 5,92. Az 'H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. 35. példa 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-feniI)-2-metoxi-propánsav előállítása a) Metil-2-metoxi-3-hidroxi-3-(2-dodecil-fenil)-propionát előállítása Di-izopropil-aminnak (0,77 ml, 5 mmól) tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldatához —78 °C hőmérsékleten argon légkörben hozzáadunk n-butil-lítiumot (2,1 ml, 5,5 mmól). 15 perc elteltével a rcakcióclcgyhez hozzácsepegtetünk metil-metoxi-acetátot (0,52 g, 5 mmól) tetrahidrofuránban (2 ml) keverés közben. A kapott enolát oldatát 45 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 2-dodecil-benzaldehidnek (1,65 g, 6 mmól) tetrahidrofuránban (2 ml) készített oldatát adjuk. A keletkező világoskék reakcióelegy 1,5 óra elteltével szuszpenzióvá válik. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatta! elegyítjük, éterrel és jeges vízzel hígítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a kívánt terméket kapjuk, melyet oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 15 %-os etil-acetát/hexán elegy) tisztítunk. A frakciókat egyesítjük, így 620 mg (33 %) terméket kapunk. b) 3-(2-Karboxi-eti!-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-metoxi-propionsav előállítása Trifluor-ccetsavnak (10 ml) és 3-merkapto-propionsavnak (1 ml, 0,01 mól) az oldatához 0 °C hőmérsékleten argon légkörben hozzáadunk egyszerre metil-2- metoxi - 3 - hidroxi - 3 - (2 - dodecil - fenil) - propionátot (0,45 g, 1,2 mmól). A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten és bcpároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 80 ml széntetrakloridban és alaposan mossuk vízzel. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így a monometil-észtert kapjuk, amelyet 2 ml nátrium-hidroxid-oldattal (10 %) és 15 ml metanollal szobahőmérsékleten 18 órán át hidrolizálunk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk és a visszamaradó anyagot hideg vízzel hígítjuk, sósavoldattal (3 n) pH — 3 értékig semlegesítjük. A savas-vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így a nyers terméket kapjuk. Á kapott terméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 20 %-os ctil-acetát/hcxán/0,3 % hangyasav elegy) tisztítunk. A frakciókat egyesítjük, így 165 mg (30 %) izomer elegyet kapunk, -logKß = 7,5. Elemanalízis a C2SH40ObS összegképlet alapján: számított: C% 66,34; H% 8,91; S% 7,08; kapott: C% 66,40: H% 8,90; S% 6,72. 36. példa 2-Mctoxi-3-(2-karboxi-cti!-tio)-3- -[2-(8 íenil-okti!)-feni!)-propánsav előállítása a) Metil-2-metoxi-3-hidroxi-3-[2-(8-fení!~oktil)-fenilj-propanoáí előállítása —78 °C hőmérsékletre hűtött tetrahidrofuránhoz (50 ml) argon légkörben hozzáadunk diizopropü-amint (5,7 ml, 0,041 mól), majd n-butil-lítiumot (16 ml, 0,041 mól) lassan. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez metil-metoxi-acetátoí (4,25 g, 0,041 mól) csepegtetünk 10 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 30 percig keverjük, majd hozzácsepegíetjük 2-(8-fenil-oktil)-bcnzaldchidnek tetrahidrofuránban (10 m!) készített oldatát. 2 óra elteltével a reakcióelegyet telített atr.mónium-klorid-oidattal elegyítjük, majd jeges vízzel hígítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (jéghideg) mossuk, magnézium szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a kívánt terméket kapjuk. b) Meti!-2-metoxi-3-(2-karbonietoxi-fiti?-tio)-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenit]-propanoát előállítása 0 °C hőmérsékletre hűtött trifluor-ecetsavhoz (100 ml) argon légkörben hozzáadunk meíSl-3 merkapto-propanoátot (0,5 ml, 4,5 mmól). A rca'-xióelegyet 10 percig keverjük, majd a jégfiirdőt eltávolítjuk. A kapott reakcióelegyhez meti]-2-metoxi-3- -hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propanoátot (1,5 g, 4 mmól) adunk és az így kapott reakciót legyet Í.5 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
