196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
51 196 365 52 át keverjük. A reakcióelegyet ezután bepárotjuk és metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (jéghideg), majd jeges vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után a kívánt terméket kapjuk. Az. ’H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük. c) 2-Metoxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása Metil - 2 - metoxi - 3 - (2 - karbometoxi - etil - tio) - 3 - [2 - - (8 - feni! - oktil) - feni!] - propanoátnak (0,5807 g, 1,2 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatát argon légkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot (1,5 ml, 3,5 mmól). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 2 órán át keverjük. A metanolt lepároljuk és a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A vizes fázis pH-értékét híg sósavoldattal 2-re állítjuk be és éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A termék diasztereomerclcgyét szilikagél oszlopon 23 %-os clil-acctát/hexán/ 0,5 % hangyasav clegyet alkalmazva választjuk el. Ötszöri átengedés után a frakciókat analitikai oszlopon analizáljuk. Az elválasztás után mindkét diasztereomert 99 %-nál nagyobb tisztaságban kapjuk. Az eritro izomert 28 %-os, a treo izomert 22 %-os kitermeléssel kapjuk. Eritro izomer elemanalízise a C27H36SO5.1/8 H20 összegképlet alapján: számított: C% 68,28; H% 7,64; kapott: C% 68,12; H%7,63. Treo izomer elemanalízisc a C27H36SO5.I/2 H20 összegképlet alapján: számított: C% 67,33; H% 7,53; kapott: C% 67,18; H% 7,54. Az 1H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük. 37. példa 2-Fluor-3-(2-karboxi-etil-tio)-3--[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása a) Etil-2-fluor-3-hidroxi-3-{2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propanoát előállítása Cinkpornak (4,8 g, 0,074 mól) és réz(I)-bromidnak desztillált tetrahidrofuránban (250 ml) készített szuszpenziójához 25 °C hőmérsékleten keverés közben argon légkörben hozzáadjuk dietil-alumínium-kloridnak (0,454 mól, 54 ml) hexánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet lehűtjük -20 °C hőmérsékletre és -20 °C hőmérsékleten 90 perc alatt lassan hozzáadjuk 2-(8-fenil-oktil)-benza!dehidnek (0,049 mól, 14,5 g) és etil-bróm-fluor-acetátnak (0,049 mól, 9,0 g) az oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra elteltével a cinket kiszűrjük és éterrel mossuk. Az oldószereket lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a kívánt terméket kapjuk. b) Etil-2-(8-fenil-oktil)-«-fluor-cinnamát előállítása A 37. a) példa szerinti vegyületet (0,03 mól, 12 g) feloldjuk metilén-kloridban (150 ml) és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz a reakció-hőmérsékletnek 0 °C-on való tartása közben argon légkörben hozzáadunk trietil-amint (0,75 mól, 105 ml). A kapott reakcióelegyet lehűtjük -20 °C hőmérsékletre és lassan hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (0,45 mól, 35 ml). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 17 óra elteltével a kapott reakcióelegyet jéghideg 3 n sósavoldattal, majd jeges vízzel és nálrium-hidrogcn-karbonát-oldattnl mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát és csontszén felett szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot lepároljuk. így 10 g nyers terméket kapunk. c) 2-Fluor-3-(2-karboxi-etil-tio)-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása Nátriumot (0,52 mól, 12 g) argon légkörben kis részletekben hozzáadunk 0 °C hőmérsékletre lehűtött metanolhoz (400 ml) és hagyjuk, hogy oldat képződjön. 1 óra elteltével az összes nátrium oldatba megy és ekkor az oldathoz 3-merkapto-propionsavat adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és hozzáadjuk a 37. b) példa szerinti vegyületet. Mintegy 18 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, vizet adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A hidrolízist követően a reakcióelegyet lehűtjük, pH = 3 értékig megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott diasztereomer-elegyet szilikagél oszlopon 25 %-os etiI-acetát/hcxán/0,5 % hangyasav cleggycl elválasztjuk, így 150 mg eritro izomert és 40 mg treo izomert kapunk, eritro izomer -logKB = 7,4, treo izomer -logKB = 7,1. Eritro izomer elemanalízise a C26H33SO4F összegképlet alapján: számított: C% 67,14; H% 7,15; kapott: C% 66,81; H%7,31. Az 'H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
