196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

47

I % 3f>5

48

ia]p °C = -15,8° (c = 1, CHsOH).

A kapott diaminsót (37,7 g, 0,0497 mól) részletekben hozzáadjuk 400 ml hideg 0,5 n vizes sósavoldathoz. A kapott rcakcióclcgyct etil-ncctáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot háromszor 0,5 n sósavoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így

19,5 g (97 %) kívánt 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etiI-tio)-3-[2-(8-fenil-oktiI)-fenil]-propánsavat kapunk.

[«Jd °C = -40,8° (c = 1, CHCI3).

31. példa

2(S)-Hídroxí-3(R)-(2-karboxí-etil-tio)-3- -{2-(8-fenil-oktil)-fenilJ-propánsav, diargininsó előállítása

2(S) - Hidroxi - 3(R) - (2 - karboxi - etil - tio) - 3 - (2 - (8 - -fenil-oktil)-fení!]-propánsavnak (0,58 g, 1,27 mmól) 200 ml metanolban készített oldatát vízmentes argtninnel (0,441 g, 2,53 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet addig melegítjük, míg oldatot kapunk, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonnal trituráljuk. Szűrés és vákuumban való szárítás után a diargininsót kapjuk, 0,98 g (96 %) szabadon folyó fehér szilárd anyagként, op.r 172-176 °C.

32. példa

2(S)-Hídroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3~ -[2-(8-fenil-oktil)-feniI]-propánsav, dinátriumsó előállítása

2(S) - Hidroxi - 3(R) - (2 - karboxi - etil - tio) - 3 - [2 - (8 - -fe»il-oktil)-fenil]-propánsavnak (3,18 g, 694 mmól) 40 ml etanol és 0,4 ml víz elegyében készített oldatát millipórusú (0,45 /um) szűrőn engedjük át. A szűrletet nátrium-hidroxidnak (0,556 g, 13,9 mmól) 27 ml etanolban készített oldatával kezeljük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etanolla! mossuk, vákuumban 23 °C hőmérsékleten 4 órán át és 60 °C hőmérsékleten 3 órán át szárítjuk, így a dinátriumsót szabadon folyó fehér porként kapjuk, 3,12 g (89,7 %), op.: >220 °C.

Elemanalízis

a C26H32OsS.2Na.l/10 C2H5OH összegképlet alapján:

számított: C% 61,54; H% 6,48; S% 6,32;

kapott: C% 61,47; H% 6,50; S% 6,33.

33. példa

2-Hidroxi-3-(2-karboxi~etil-tio)-3-(2-undecil-oxi-fenil)-propánsav előállítása

a) 2-Undecil-oxi-5-metoxi-benzaldehid előállítása 2-Hidroxi-5-metoxi-benza!dehidnek (10 g, 65,7

mmól) 100 ml szitaszáraz dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk frissen porított kálium-karbonátot (10 g, 72,3 mmól) és undecil-bromidot (15 ml, 67,3 mmól). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, lehűtjük szobahőmérsékletre és jeges víz/hexán elegybe öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves extraktumot jéghideg 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, csontszénnel kezeljük és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk, így 16,2 g (80 %) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként.

b) 2-(Undecil-oxi)-5-hidroxi-benzaldehid előállítása

2-(Undecil-oxi)-5-mctoxi-benzaldchidet (16,2 g,

52,9 mmól) 100 ml metánszulfonsavban L-metioninna! (16 g, 0,1057 mól) kezelünk 48 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és jéghideg vízzel és telített nátrium-klorid-oldatta! mossuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, csontszénnel kezeljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk hexánból, így 7,7 g (50 %) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként, op.: 66-67 °C.

Elemanalízis

a C18H2803 összegképlet alapján:

számított: C% 73,93; H% 9,65;

kapott: C% 73,64; H% 9,56.

c) 2-Hidroxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3- [2-(undecil-oxi-5-hidroxi)-fenil]-propánsav előállítása

A 29. a)-c) példákban leírtakkal analóg módon 2-(undecil-oxi)-5-hidroxi-benzaldehidből a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemanalízis

a C23H3807S összegképlet alapján:

számított: C% 60,50; H% 7,95;

kapott: C% 60,85; H% 8,12.

Az 'H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.

2-(Undecil-oxi)-benzaldehidből a 29. a)-c) példákban leírtakkal analóg módon a 2-hidroxi-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-undecil-oxi-fenil)-propánsav, dikáliumsót kapjuk, —logKg = 7,2.

Elcmanalízis

a C23H3406S.K2 összegképlet alapján:

számított: C% 53,46; H% 6,63; S% 6,20;

kapott: C% 53,22; H% 6,74;' S% 6,02.

Az 'H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük.

r

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

25