196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
45 196 365 46 b) MetiI-3-(2-karbomeloxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propionát előállítása A 29. a) példa szerinti vegyiilctet (1,2 g, 3,28 mmól) feloldjuk 2 % trictil-amint tartalmazó metanolban (20 ml). A kapott oldatot szobahőmérsékleten argon légkörben keverjük. Metil-3-merkapto-propionátot (0,623 ml, 5,45 mmól) és trietil-amint (1,45 ml, 9,84 mmól) feloldunk metanolban (15 ml) és hozzácsepegtetjük az előzőek szerint kapott oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert kisztrippeljük és' a visszamaradó anyagot 20 %-os etil-acetát/hexán elcggycl eluáljuk, így a kívánt terméknek és regioizomerjének az elegyét, a metil-2-(2-karbometoxi -etil - tio)-3 - [2 - (8 -fenil -oktil) -fenil] -3 -hidroxi-propionátot kapjuk. Az elegyet 100 g semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk a kívánt termék elválasztása céljából. Az 'H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. c) Eritro-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktiI)~ -fenil]-2-hidroxi-propánsav előállítása A 29. b) példa szerinti terméket (320 mg, 0,66 mmól) feloldjuk metanolban (10 ml) és argon légkörben jégfürdőn keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (2,5 ml, 2,5 mmól), a jégfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 18 órán át hűtjük. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk és pH-értékét híg sósavoldattal 3,5-re állítjuk be. Etii-acetáttal való extrakció és vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás, majd szűrés és bepárlás után a nyers terméket kapjuk, amelyet 20 g szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 30:70:0,5 arányú ctil-acetát/hexán/hangyasav clcgyet használva. így a szabad savat kapjuk. A kapott savat (230 mg, 0,5 mmól) argon légkörben kálium-karbonátnak (276 mg, 2,0 mmól) vízben (5 ml) készített oldatával kezeljük keverés közben jégfürdőn. A reakcióelegyet ezután 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd C1g oszlopon hatszoros oszloplérfogat mennyiségű vízzel és feleslegben alkalmazott menynyiségű kálium-karbonáttal sómentesítjük. A kapott terméket ezután 1:1 arányú acetonitril/víz eleggyel eluáljuk, az oldószereket lepároljuk és a visszamaradó vizes anyagot liofilizáljuk. így a dikáliumsó-hidrátot kapjuk. Elemanalízis a C26H3405S.K2H20 összegképlet alapján: számított: C% 56,49; H% 6,20; S% 5,80; kapott: C% 56,12; H% 6,47; S%5,51. Az 'H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük. A 7. b) példában leírtakkal analóg módon 3-brórn-benzaldehidet l-fenil-okta-l,7-diénnel reagáltatunk és így a 3-(8-fenil-l,7-oktadiinil)-benzaldehidet kapjuk, amelyet a 3-(8-fenil-l,7-oktadiini!)-benzaIdehidet kapjuk, amelyet a 3-(8-fenil-oktil)-benzaldehiddé redukálunk és ezt a 29. a), b) és c) példában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk, így a 3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[3-(8-fenil-okti!)-fenil]-2-hidroxi-propánsav, diká'irmsó-hidrátot kapjuk izomerek clegyeként, -logKB = — 6,2. Elcmanalízis a C261132Ü6S.K2.2 1/4 U2Ü összegképlet alapján: számított: C% 54,28; H% 6,39; kapott: C% 54,05; H% 6,14. Az 1H NMR-adatokat a példák után táblázatosán közöljük. 30. példa A 3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propánsav rezolválása I. eljárás A 29. b) példa szerinti racém dimetil-észtert (28,0 g, 0,0576 mól) 500 ml piridinben argon légkörben az N-triklór-etoxi-karbonil-L-prolin savkloridjának a szuszpenziójával (89,0 g, 0,288 mó!) kezeljük 500 ml piridinben —5 °C hőmérsékleten 10 percig. A kapott sárga oldatot felmelegítjük 25 °C hőmérsékletre és 12 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és 1,5 kg szilikagélen kromatografáljuk 25:75 arányú cMl-acetát/hexán eleggyel, így 43,7 g prolii diasztereomerek 1:1 arányú elegyét kapjuk. 1,5 kg szilikagélen végzett kromatografálás után eluálószerként 1:99 arányú etil-acetát/1,2-dik lór-etán elegyet alkalmazva 19,2 g (88 %) kívánt 2S,3R diasztereomert kapunk. [a]p °C = -58,6° (c = 4, CHC13). A 2S,3R prolil-észtemek (Í9,0 g, 0,025 mól) 600 ml 1,2-dimetoxi-etánban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 200 ml vizes 0,75 n lítium-hidroxidoldatot 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, jégeeettel pH = 6 értékre megsavanyítjuk és bepároljuk, így az 1,2-dimetoxi-etánt eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, 3 n sósavoldatlal pH = 3 értékre megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szárított etil-acetátos oldatot bepároljuk és 650 g szilikagélen kromatografáljuk 50:50:1 arányú etil-acetát/hexán/hangyasav eleggyel, majd 350 g oktadecil-szilil-szilikagélen kromatografáljuk 80:20:1 arányú metanol/víz/ecetsav eleggyel. így 8,0 g (70 %) kívánt 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8- -fenil-oktil)-fenilJ-propánsavat kapunk, —IogKB = 8,5. [a]£ °C = -41,1° (c = 1, CHC13). II. eljárás A 29. c) példa szerinti racém disavat (63,5 g, 0,138 mól) 700 ml izopropanolban (R)-4-bróm-a fenetil-aminnak (57,1 g, 0,286 mól) 200 ml izopropanolban készített oldatával kezeljük 25 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot 3 órán át keverjük, így a 2S,3R-diarainsó kristályosodik. A kapott szuszpenziót lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, szűrjük és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etanolból. így 37,7 g (72 %) 2S,3R-diaminsót kapunk, op.: 146—147 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 24
