196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 365 4 (1) 2-(2-dodecil-feniI)-2-( 1 -metil-4-propil-5-karboxi-2-imidazolil-tio)-ecetsav és (2) 2-(2-dodecil-fenil)-2-( 1,4-dimctil-5-karboxi-2- -imidazolil-tio)-ecetsav. A találmány szerinti vegyületek következő előnyös csoportját képezik az (1) általános képletnek megfelelő hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak, amelyeket a (VI) általános képlet jellemez, ahol R, és R2 jelentése a megadott. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R, jelentése fenil-alkil-csoport. A (VI) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket: (1) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-(2-dodecil-feni!)-2- -hidroxi-propánsav és (2) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-[2-(8-fenil-óktil)-fenil]-2-hidroxi-propánsav. A találmány szerint előállított vegyületek további előnyös csoportját képezik az (I) általános képletnek megfelelő tetrazolilcsoporttal helyettesített vegyületek, amelyeket a (Vll) általános képlet jellemez, ahol R, és R2 jelentése a megadott. A (VII) általános képletű vegyületek példáiként megemlítjük a következő vegyületeket: (1) 4-tia-5-(2-dodccil-fenil)-5-(tetrazol-5-il)-pcntánsav és (2) 4-tia-5-(2-dodeciI-fenil)-6-(tetrazol-5-iI)-hexánsav. Az (1) általános képletű vegyületek közül némelyek két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, így ha R4 jelentése metil- vagy metoxiesoport, fluoratom vagy hidroxilcsoport, vagy ha R jelentése CH(C02H)CH2C02H képletű csoport. így minden vegyületnek négy lehetsé ges sztereoizomerje van. A gyakorlatban a vegyületeket két sztereoizomer elegyeként kapjuk. Ismert rezolválási eljárással, például optikailag aktív aminokkal elválaszthatók a 2S,3R és 2R,3S diasztereomerek. A találmány szerint előállított vegyületek szerkezetüktől függően sót képezhetnek gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal. Ilyen gyógyászatilag elfogadható savak a szervetlen és szerves savak, így a sósav, a kénsav, a metánszulfonsav, a p-toluolszulfonsav és az ecetsav. A gyógyászatilag elfogadható bázisok lehetnek szerves vagy szervetlen bázisok, így ammónia, arginin, szerves aminok és alkálifém-bázisok. Különösen előnyösek az (I) általános képletű disavaknak a dikálium- és a dinátriumsói. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően védett RSH általános képletű helyettesített tiolt - a képletben R jelentése a már megadott - a következő vegyülettel reagáltaíjuk : a) az olyan (1) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése COR3, CH-COR3 A. általános képletű cscport vagy CH-tetrazolil-csoport és R, R,, R2 jelentése a megadott, a (XIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R, és R2 jelentése a már megadott, L jelentése lehasadó csoport, így klór- vagy brómatom vagy hidroxilcsoport, Y jelentése CO2Ri0 vagy CH(R12)CO2Ri0 általános képletű csoport — ahol R10 jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport vagy karbonsav-védőcsoport és Ri2 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxiesoport vagy fluoratom —, vagy by) az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése CH—(CH2)mCOR3 OH általános képletű csoport, és R,Ri és R2 a megadott, a (X) általános képletű vegyülettel - a képletben R1p R2 jelentése és m értéke a már megadott és R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, vagy b2) az olyan (I) általános képletű monoészter vegyületek előállítására, ahol az észtercsoport az R szubsztitucnsbcn van és Y, R| és R2 jelentése a megadott, a (X) általános képletű vegyülettel - a képletben Rt, R2 jelentése és m értéke a már megadott és Rn jelentése hidrogénatom vagy sav-védőcsoport -, vagy c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése (CH2)3COH általános képletű csoport, R, Rt és R2 jelentése a megadott, a (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben Rt és R2 jelentése a már megadott -, majd kívánt esetben a kapott vegyületet az olyan (I) általános képletű mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése (CII2)(’OR3 általános képletű csoport, R, Rt és R2 jelentése a megadott, észteresítjük, vagy dy) az olyan (I) általános képlető mono- vagy diészterek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése CH2COR3 általános képletű csoport, R, R, és R2 jelentése a megadott, a (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben Rt és R2 jelentése a már megadott és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy karbonsav-védőcsoport -, vagy d2) az olyan (I) általános képletű monoészterek előállítására, amelyeknek képletében az észtercsoport az R szubsztitucnsben van és Rí, R2 és Y jelentése a megadott, a (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Rt és R2 jelentése a megadott és R10 jelentése a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
