196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 365 6 hidrogénatom vagy karbonsav-védőcsoport —, majd a kapott vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk, adott esetben a vegyületek diasztereomer elegyét rezolváljuk és kívánt esetben a kapott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóját képezzük. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Y jelentése C02H csoport, a (Vili) általános képletű aldehidekből — a képletben Rí és R2 jelentése a megadott - állítjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületet cinkjodid jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal kezeljük alacsony hőmérsékleten inert oldószerben és így a trimetil-szilil-csoporttal védett cianohidrint kapjuk. A kapott vegyületet hidrogén-klorid gázzal kezeljük metanolban, így a metil-2-hidroxi-acetát-származékot kapjuk, amelyet tionil-kloriddal a 2-klór-acetát-származékká alakítunk. Ezt az értékes intermediert azután a megfelelően helyettesített tiollal reagáltatjuk és az észter-védőcsoport eltávolítása után az (I) általános képletű végterméket kapjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Y jelentése CH2C02H csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (VIII) általános képletű aldehidet és észteresített bróm-acetátot, célszerűen terc-butil-bróm-acetátot dietil-alumínium-klorid, cinkpor és katalitikus mennyiségű réz-bromid clcgyévcl rcagáltatunk alacsony hőmérsékleten inert oldószerben. így az észteresített 3-hidroxi-propionát-származékot kapjuk, amelyet ezután közvetlenül reagáltatunk a helyettesített tiollal trifluor-ecetsavban. Ezzel analóg módon a trimetil-borát és cink letrahidrofuránban készített elegyét is alkalmazhatjuk a 3-hidroxi-propionátszármazék előállítására. Ha a reakcióban az észteresített 2-bróm-propionátot a (Vili) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Y jelentése CH(CH3)C02H képletű csoport. A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az olyan (VIII) általános képletű aldehid prekurzorokat, amelyeket az R, helyén például 10-12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazunk, a megfelelő 2-metoxi-fenil-4,4-dimetil-oxazoIinból állítjuk elő [Meyers és mtsai, J. Org. Chem., 43 1372 (1978)]. Az olyan (Vili) általános képletű aldehid-prekurzorokat, amelyeket az R, helyén például 10-12 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazunk, a megfelelő 2-hidroxi-benzaIdehidnek megfelelő alkilezőszerrel történő O-alkilezésével állítjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló tio-alkil-csoportot tartalmazó aklchid-prekurzorokat a megfelelően helyettesített halogén-tio-alkil-benzolokból állítjuk elő magnéziummal és dimetil-formamiddal. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló fenil-alkil-csoportot tartalmazó aldchid-prckurzorokat a megfelelően helyettesített halogén-alkil-benzaldehidekből tio-fenollal és trietil-aminnal állítjuk elő. A (IX) általános képletű propenoát-prekurzorokat a megfelelő (VIII) általános képletű aldehidekből állítjuk elő ismert módon, így például alkil-(trifenil-foszforanilidén)-acetáttal vagy az aldehidnek a 3-hidroxi-propionát-származékká a fentiek szerint való átalakításával, majd ezt követően a kettős kötésen végrehajtott eliminációs reakcióval. A propenoát-prekurzor ezenkívül előállítható a 3-metánszuIfonil-oxi-propionátszármazékból is trietilaminnal való kezeléssel. Az olyan (X) általános képletű epoxid-prekurzorokat, amelyeknek képletében m értéke 2, a (XI) általános képletű bróm-benzol-származék Grignard-vegyületének akrolcinnel végbemenő reakciójával állítjuk elő és így a megfelelő fcnolszármazékot kapjuk, amelyet ezután trialkil-ortoacetáttal kezelünk, majd a kapott vegyületet metaklór-perbenzoesawal epoxidáljuk. Az olyan (X) általános képletű epoxid-prekurzorokat, amelyeknek képletében m értéke 0, a (Vili) általános képletű aldehidből állítjuk elő rövid szénláncú alkil-klór-acetáttal és alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal. A (XII) általános képletű tetrahidro-4H-pirán-2-on-prekurzorokat a (XI) általános képletű bróm-benzolszármazék Grignard-vegyületének klór-titán-tri-izopropoxiddal való reakciójával, majd a kapott vegyületnek 5-oxo-valerát-alkil-észterrel való reakciójával állítjuk elő. Az (I) általános képletű R-heterociklusos vegyületek előállításához szükséges 2-tio-imidazol-prekurzorok ismert vegyületek és ismert módon állíthatók elő. Ezeket a reagenseket, amelyek Ra és R9 jelentésének megfelelően karboxi- vagy karboxi-mclil-szubsztituenst tartalmaznak, a megfelelő karboalkoxi-származékként alkalmazzuk, ahol az alkoxiesoport 1—6 szénatomot tartalmaz. Ha alkoxi-szubsztituens jelen van, ezt később hidrolizáljuk, és így a szabad karboxil- vagy karboxi-metil-csoporttal helyettesített terméket kapjuk. A leírt eljárások különböző módosításával, illetve a példákban bemutatottak szerint különböző (I) általános képletű vegyületet állítottunk elő. A találmány szerint előállított vegyületek leukotriénantagonista hatását in vitro tengerimlac légzőszövetén vizsgáljuk a vegyületeknek a leukotrién által kifejtett összehúzódást gátló hatásával, in vivo pedig a leukotriénnek tengerimlac hörgőinek összehúzódására kifejtett hatása révén. A következő módszereket alkalmazzuk: In vitro Tengerimalacok (albino Hartley törzsű, érett hímek) mintegy 2-3 mm átmérőjű cs 3,5 cm hosszú icgcsőspirál-darabjait köpennyel ellátott 10 ml-es szervfürdőben módosított Krebs-pufferoldatba helyezzük és folyamatosan 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó eleggyel levegőztetjük. A szövetdarabokra sebvarró selyemmel az izometrikus tenzió regisztrálása céljából átalakító mérőfejet erősítünk. A szöveteket 1 órán át egyensúlyozzuk, a belső prosztaglandin-reakció elhárítása céljából 15 percig (1 /xmól) meklofenaminsawal előkezeljük, majd további 30 percen át a vizsgálati vegyülettel vagy a kontrollként alkalmazott hordozóval kezeljük. Kumulatív koncentráció - válasz görbét veszünk fel az LTD„-re háromszori szöveívizsgálattal, a fürdőben növelt LTD4-koncentrác:ó mellett. A szövetek közötti különbségek minimalizálása céljából az LTD4-gyel kapott összehúzódásokat a referens agonistához, a kaibacholhoz (10 /umól) viszonyított maximális válasz százalékaként standardizáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
