196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 1% 365 36 vízben (60 ml) készített oldatával való reagáltatásával állítjuk elő. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az cxtraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a kívánt tio-szulfonátot kapjuk. f) 4-Tia-5-(2-dodecil-fenil)-5-(tetrazol-5-il-pentánsav előállítása A 20. e) példa szerint készített észternek (120 mg, 0,27 mmól) metanolban (3 ml) készített oldatát vízzel (6 ml) hígítjuk. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 10 %-os nátrium-hídroxid-oldatot (0,5 ml) és a kapott tiszta oldatot 11 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet (5 ml) adunk és a kapott oldatot 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán/ecetsav 50:50:0,5 arányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A vegyület szerkezetét az NMR- és a tömegspektrumadatok igazolják. Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. 21. példa 4-Tia-5-(2-dodecil-feni!)-5-karboxamido-pentánsav előállítása a) 2-(2-Dodecil-fenil)-ecetsav előállítása A 20. c) példa szerinti vegyületnek (5,4 g, 19 mmól) és nátrium-hidroxidnak (4,0 g, 0,1 mmól) vízben (20 ml) és etanolban (60 ml) készített oldatát 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk és szűrjük. A szűrletet 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és a kapott szilárd anyagot etil-acetátba extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 2-(2-Karbometoxi-etiI-tio)-2-(2-dodccil-fenil)-ecetsav előállítása Diizopropil-aminnak (4,6 ml, 33 mmól) tetrahidrofuránban (40 ml) készített oldatát -20 °C hőmérsékleten n-butil-lítiummal (36 mmól) kezeljük. 5 perc elteltével a rcakcióclcgy hőmérsékletét 0 °C-rn emeljük és hozzáadjuk a 21. a) példa szerinti vegyletnek (5,0 g, 16,4 mmól) tetrahidrofurán (10 ml) és hexametil-foszforamid (5 ml) elegyében készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, a kapott oldatot lassan hozzáadjuk —78 °C hőmérsékleten 2-(karbometoxi-etiI)-p-to!uol-tio-szu!fonátnak (5,98 g, 16,4 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatához. 30 perc elteltével a hideg reakcióelegyhez vizet (200 ml) adunk. Ezután a reakcióelegyet felmelegítjük 23 °C hőmérsékletre, 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, 1 n sósavold&ttal mossuk, szárítjuk és bepárcljuk. A visszamaradó nyers anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát/ecetsav 80:19,5:0,5 arányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti terméket olajként kapjuk. c) 2-(2-Karbometoxi-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetil-klorid előállítása A 21. h) példa szerinti vegyületnek (500 mg, 1,18 mmól) metilén-kloridban (15 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten argon légkörben keverjük és hozzáadunk oxalil-kloridot (0,114 ml, 1,3 mmól), majd piridint (0,01 ml, 0,12 mmól). A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert t Itávolítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. d) Metil-4-tia-5-(2-dodecil-fenil)-5-karboxamido-pentanoát előállítása A 21. d) példa szerinti vegyülethez (330 mg, 0,75 mmól) argon légkörben jégfürdőn való keverés közben hozzáadunk tömény ammónium-hidroxid-oldalot (2 ml) és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. e) 4-Tia-5-(2-dodeciI-feniI)-5-karboxamido-pentánsav előállítása A 21. d) példa szerinti vegyületet (256 mg, 0,61 mmól) feloldjuk metanolban és 0 °C hőmérsékleten argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (1,8 ml, 1,8 mmól), a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük híg sósavoldatta! megsavanyítjuk, etil-acetáttal exti aháljuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 99-100,5 °C, -logKB = 5,1. Elemanalízis a C23H37NO3S összegképlet alapján: számított: C% 67,77; H% 9,15; N% 3,44; krpott: C% 67,83; H%9,I7; N% 3,04. 22. példa 2-(Dodccil-fcnil)-5-szulfo-3-tia-pcntánsav előállítása aj MetiI-2-(2-dodecil-fenil)-5-szulfo-3-tia-pentanoát előállítása Az 1. e) példa szerinti vegyületet (0,75 g, 2,13 mmól) argon légkörben feloldjuk metilén-kloridban (5 ml) és hozzáadunk trietil-amint (0,41 ml, 2,98 mmól), majd nátrium-tio-etil-szulfonátot (0,49 g, 2,98 mmól). A kapott reakcióelegyhez dimetil-formamídot (7 ml) adunk, majd szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Az így kapoti reakcióelegyet jéghideg 3 n sósavoldat/etil-acetát elegybe öntjük. Az elválasztott szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-klorid-oklatfal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
