196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 196 365 38 b) 2-(Dodccil-fenil)-5-szulfo-3-tia-pcntánsav előállítása A 22 .a) példa szerinti vegyületet (0,37 g, 0,8 mmól) feloldjuk metanolban és hozzácsepegtetjük nátrium-hidroxidnak (0,128 g, 1,5 ml vízben) az oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes anyagot kromatografáljuk, cluálőszcrként 50:50 arányú acetonitril/víz elegyet alkalmazva. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizet liofilizáljuk, így fehér szilárd anyag marad vissza, amely a kívánt termék dinátriumsójának hidrátja, -logKn = 5,8. Elemanalízis a C22H34O5S2.Na2.3z4 H20 összegképlet alapján: számított: C% 52,62; H% 7,13; kapott: C% 52,41; H% 7,09. Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. 23. példa 2-(2-Dodecil-fenil)-4-karboxi-3-tia-hexán-disav előállítása a) 5-Karbometoxi-5-(2-dodecil-fenil)-3-karboxi-4-tia-pentánsav előállítása Az 1. e) példa szerinti vegyületet (0,99 g, 2,8 mmól) feloldjuk dimetil-formamidban (10 ml) és hozzáadunk trietil-amint (2,2 ml, 15,8 mmól), majd 2-tio-bután-disavat (0,59 g, 3,94 mmól). Mintegy 10 perc elteltével további trietil-amint (1 ml) és dimetil-formamidot (10 ml) adagolunk és a kapott reakcióelegyet 12 órán át argon légkörben keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet jéghideg 10 %-os sósavoldat/ etil-acetát elegybe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, így bepárlás után a terméket a két sztereoizomer elegyeként kapjuk. b) 2-(2-Dodecil-feniI)-4-karboxi-3-tia-hexán-disav előállítása A 23. a) példa szerinti vegyületet (1,3 g, 2,995 mmól) feloldjuk metanolban (15 ml) és keverés közben hozzácsepegtetünk nátrium-hidroxid-oldatot (0,72 g 3 ml vízben). A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, 3 órán át 35 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 24 órán át keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a viszszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz/sósav-oldat elegyében. A szerves fázist vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és így bepárlás után olaj marad vissza. A kapott olajat szilikgél oszlopon kromatografáljuk, emuálószerként 15—25 %-os etil-acetát/hexán/0,5 % hangyasav elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 85-89 °C, —logKB = 5,8. Elemanalízis a C24H3606S összegképlet alapján: számított: C°A 63,69; H% 8,02; kapott: C% 63,54; H% 8,02. 24. példa 2-(2-SzuIfonamido-etiI-tio)-2-(2-dodeciI-fenil)-ecetsav előállítása a) Metil-2-(2-klór-szuIfonil-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása A 22. a) példa szerinti vegyületet (1 g, 2,18 mmól) feloldjuk dimetil-formamidban (5 ml) és hozzácsepegtetünk tionil-kloridot (0,19 ml, 2,62 mmól) dimetilformamidban (1 ml). A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 18 órán át—15 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet felmelegítjük 0 °C hőmérsékletre, további tionil-kloridot (0,1 ml) adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jeges víz/ctil-acetát elegyébe öntjük és a szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1—2 %-os etil-acetát/ hcxán/0,5 % hangyasav clcgyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk. b) Metil-2-(2-szulfonamido-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása Jég/metanol elegyben lehűtött, 24. a) példa szerinti vegyülethez (0,29 g, 0,609 mmól) jéghideg ammónium-hidroxidot (3 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 1 percig keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd vizet adunk hozzá. A szerves fázist vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 25 %-os etil-acetát/hexán/0,5 % hangyasav elegyet alkalmazva. A cím szerinti vegyületet olajként kapjuk. c) 2-(2-Szulfonamido-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása A 24. d) példa szerinti vegyületet (154,5 mg, 0,3375 mmól) feloldjuk metanolban (1 ml), lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzácscpcgtctünk vizes nátrium-hidroxid-oldatot (4,1 mg, 1,0125 mmól, 4 ml vízben). A kapott reakcióelegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten hagyjuk, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot felvesszük híg sósav-oldat/etil-acetát elegyben. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal trituráljuk, így szilárd terméket kapunk, op.: 56-58 °C, —logKß = 5,1. Elemanalízis a C22H37N04S2 összegképlet alapján: számított: C% 59,56; H% 8,41; N% 3,16; kapott: C% 59,66; H% 8,38; N% 3,02. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
