196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 196 365 22 e) Metil-2-(2-karbometoxi-etil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktiI)-fenil]-acetát előállítása A 7. d) példa szerinti vegyületet (5,4 mmól), mctil-3-mcrknplo-propionálot (5,9 nimól) és (rictil-amint (5,9 mmól) feloldunk metilén-kloridban (30 ml) és 5 napig szobahőmérsékleten argon légkörben keverünk. Az oldószereket kisztríppeljük és a visszamaradó anyagot 100 g szilikagélen kromatografáfjuk eluálószerkent 10 %-os etil-acetát/hexán clcgyet alkalmazva, fgy a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen folyadékként kapjuk. f) 2-(2-Karboxi-etil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil)-feniI]-ecetsav előállítása A 7. e) példa szerinti vegyületet (3,3 mmól) feloldjuk metanolban (25 ml) és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten argonlégkörben keverjük. Az így kapott oldathoz 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (13,2 ml, 13,2 mmól) adunk és a jégfürdőt eltávolítjuk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt kisztríppeljük és a visszamaradó anyagot 0 °C hőmérsékleten sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott nyers terméket ctil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük cs bcpároljuk. Az így kapott terméket kétszer átkristályosítjuk etil-acetát-nyomokat tartalmazó hexánból és így a kívánt terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk; op.: 86-87 °C. Elcmanalízis a Q5H32O4S összegképlet alapján: számított: C% 70,06; H% 7,53; kapott: C% 69,72; H% 7,47. 8. példa 2-(2-Karboxamído-eti!-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása a) 3-Merkapto-propionamid előállítása 3,3'-Ditio-dipropionsavnak (0,04 mól) kloroformban (250 ml) készített szuszpenziójához hozzáadunk tionil-kloridot (21 ml) és 4 csepp dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és toluolla! azeotrop desztilláljuk. A visszamaradó olajat (savklorid) feloldjuk kis mennyiségű éterben és cseppenként hozzáadjuk hideg tömény ammónium-hidroxidoldathoz (25 ml) keverés közben. A reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és nagy mennyiségű hideg vízzel mossuk. A kapott fehér szilárd anyagot szárítószekrényben szárítjuk, így a 3,3'-dilio-dipropionamidot kapjuk; op.: 178-180 °C. A kapott amidnak (28,8 mmól) acetonban (200 ml) készített oldatához tri-n-butil-foszfint (63,5 mmól), majd vizet (200 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, feleslegben alkalmazott mennyiségű toluollal azeotrop desztilláljuk és a visszamaradó olajat éterrel kezeljük. Az elválasztott szilárd anyagot szűrjük, feloldjuk metilén-kloridban, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. fgy a cím szerinti szilárd terméket kapjuk; op.: 100-101 °C. b) Metil-2-(2-karboxamido-etil-tio)-2-(2-dodecü-fenil)-acetát előállítása Az 1. c) példa szerinti vcgyiiletnek (1 mmól) és a 8. a) példa szerinti vcgyiiletnek (1,33 mmól) metilén-kloridban (10 ml) készített oldatához trietil-amint (1,5 mmól) adunk és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel, 5 %-os kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj lehűlés és éterrel való triturálás után megszilárdul, így a cím szerinti terméket kapjuk; op.: 119—120 °C. c) 2-(2-Karboxamido-etii-tio)-2-(2-dodecil-feni!)-ecetsav előállítása A 8. b) példa szerinti vcgyiiletnek (0,446 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatához 3 m kálium-karbonát-oldatot (5 ml) adunk és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk vízben. Az oldat pH-értékét híg foszforsav-oldattal addig változtatjuk, míg szilárd anyag válik ki. A kapott szilárd anyagot ctil-acclátba extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk cs bepároljuk. IVtroléterre! való triturálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 117-119 °C, -logKB = 5,8. Elemanalízis a Q3H37NO3S összegképlet alapján: számított: C% 67,77; H% 9,15; N% 3,44; kapott: C% 67,89; H% 9,09; N% 5,51. 9. példa 3-(2-Karboxi-etiI-tio)-3-(2-dodecil-fen!t)-propánsav előállítása a) terc-Butil~3-hidroxi-3-(2-dodecil-fenil)-propionát előállítása Dietil-alumfnium-kloridnak (54,7 mmól) hexánban készített oldatát hozzáadunk cinkpornak (74,5 mmól) és katalitikus mennyiségű réz(l)-bromidnak (2,5 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (300 ml) készített iszapszerű elegyéhez argonlégkörben, 20 °C hőmérsékleten, keverés közben. A kapott reakcióelegyet jég/metanol fürdőn lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz 60 perc alatt 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk tcrc-butil-bróm-acetátnak (49,8 nimól) és az 1. c) példa szerinti vegyületnek (54,7 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután a cink eltávolítására szűrjük, bcpároljuk, megsavanyítjuk 3 n sósavoldattal és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers terméket kapjuk, amelyet kromaíog-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
