196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 196 3<>5 24 rálátunk 8 %-os hexánban készített etil-acetát-oldattal. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. <) 3-(2-Karhoxi-ctil-tio)-3-(2-dodecil-fcnil)-propánsav előállítása b) 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-propánsav előállítása Jég/metanol fürdőn 0 °C hőmérsékletre lehűtött trifluor-ccctsavhoz (80 ml) hozzáadunk 3-mcrkaplo-propionsavat (25,6 inmól), majd a 9. n) példa szerinti vegyületet (12,8 mmól) mctilén-kloridban (20 ml). A reakcióelegyet argonlégkörben 0 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk széntetrakloridban és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így a nyers terméket kapjuk, amelyet hexánból átkristályosítunk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 54-55 °C. Elemanalízis a C24H3e04S összegképlet alapján: számított: C% 68,21; H% 9,06; S% 7 59-kapott: C% 68,01; H% 9,03; S% 7,35^ 10 15 20 10. példa A 3-(2-Karboxi-etil-lio)-3-(2-dodecil-fenil)-propánsav alternatív előállítása a) terc-Butil-3-(2-dodeciI-feniI)-propionát előállítása 25 30 Az 1 .c) példa szerinti vegyületet (32 mmól) feloldjuk toluolban (50 ml) és az oldatot jeges-vizes fürdőn keverés közben argonlégkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk terc-butil-(trifenil-foszfor-anilidén)-acetáíot (32 mmól). A kapott reakcióelegyet 24 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. A toluolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk 6 %-os ctil-acctát/hcxán elegyet alkalmazva eluálószerként. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 35 40 b) terc-Butil-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-feniI)-propionát előállítása Nátriumot (155,5 mmól) lassan hozzáadunk metanolhoz (200 ml) argonlégkörben. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetünk 3-merkapto-propionsavat (78. mmól). A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük a 10. a) példa szerinti vegyületet (7,8 mmól). Az így kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük, az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot felveszszük jeges vízben és 10 %-os foszforsavoldattal 6,5 pH- értékre megsavanyítjuk. A kapott terméket etil-acetátban extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 1 % metanolt és I % hangyasavat tartalmazó metilén-kloriddal kromatografáljuk. Így a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk. 45 50 55 60 65 Jég/mctano! fürdővel -10 °C hőmérsékletre lehűtött 10. b) példa szerinti vegyülethez (5,6 mmól) hozzáadunk hideg trifluor-ecetsavat (10-15 ml). A reakcióelegyet 2,5 órán át argonlégkörben keverjük. Bepárlás után szilárd anyagot kapunk, amelyet dictil-élcr/hcxán clcgyből át kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 55-56 °C; a vegyület azonos a 9. példa szerinti vegyülettel. 11. példa 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fcnil)-dekándisav előállítása a) Di-(terc-butil)-3-aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-dekándionát előállítása A 10. b) példa szerinti vegyiilctnck (1,3 mmól) és metilcn-kloridnak (4 ml) azclegyét jég/metanol fürdőn argonlégkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez glicin-terc-butil-észtert (1,3 mmól) adunk metilénkloridban (4 ml) és 1,3-diciklohexil-karbodiimidben. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, majd bcpároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk 20 %-os etil-acetát/ hexán eleggyel. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)-dekándisav előállítása A 11. a) példa szerinti vegyiilctnck (0,609 mmól) és metilcn-kloridnak (2,0 ml) az elegyét jég/metanol fürdőn lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez trifluor-ecetsavat (70 ml) adunk, majd 6 órán át argonlégkörben keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig 15 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bcpároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.; 64-65 °C, -logKB = 6,4. Elemanalízis a C26H4,N05S összegképlet alapján: számított: C% 65,10; H% 8,62; N% 2,92; S% 6,68; kapott: C% 64,86; H% 8,71; N% 2,84; S% 6,80. 12. példa 2-Metil-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-feniI)-propánsav előállítása a) Metil-2-metil-3-hidroxi-3-(2-dodecil-fenil)-propanoát előállítása Cinkpornak (15 mmól) és réz(I)-bromidnak (5 mmól) desztillált tetrahidrofuránban (10 ml) készített szuszpenziójához 25 °C hőmérsékleten hozzáadunk dietil-alumínium-kloridot (10 mmól). A reakcióelegyet 5 13
