196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 365 2 A találmány tárgya eljárás teukotrién antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az „anaphylaxis lassan reagáló anyagai" (SRS-A) erős hörgőszííkitő hálásunk, ezek n fehérvérscjlekhől és az antigének hatására kialakult basophil sejtekből válnak szabaddá. Az SRS-A a humán asztma elsődleges közvetítőjeként ismert. Az SRS-A a tüdőszövetre kifejtett előnyös hatása mellett megváltoztatja a bőr áteresztőképességét és így részt vesz akut kután allergiás reakciókban. Az SRS-A emellett csökkenti a szisztolét és erősíti a hisztamin kardiovaszkuláris hatását. Az SRS-A és egyéb arachidonát metabolitok szempontjából fokozott jelentősége van a természetben előforduló leukotriéneknek és ezeknek az SRS-A anyagokhoz való hasonlóságának. Az egérből, patkányból, tengerimalacból és az emberből származó SRS-A a leukotrién-G» (l-TC,), leukolrién-l>4 (LTD*) és a leukotrién-E4 (LTE4) elegye. A vegyületek szerkezeti képletét a (XIV) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben LTC4 esetén R" jelentése Y-Glu (tys-Gly, LTD4 esetén Cys-Gly, LTE4 esetén Cys. Szcnzibilizált humán és állati tüdőszövet antigén ingerlése esetén a leukotrién C4, D4 és E4 hörgőszűkítő hatásúak, növelik á mikrovaszkuláris permebilitást és megváltoztatják a nyálkatermelést és transzportot. így tehát a leukotriéneknek kulcsszerepük van az allergiás asztma és egyéb közvetett túlérzékenységből eredő betegségek patofiziológiájában. Mivel az LTC4, LTD4 és LTE4 és egyéb gyógyászatitag hatásos közvetítők hatását a találmány szerint előállított vegyületek és gyógyászati készítmények antagonizálják - például a légúti sima izmokban -, ezek a vegyületek alkalmazhatók olyan megbetegedések kezelésére, melyeket a leukotriének okoznak, mint például az asztma. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, ebben Rt jelentése 10-12 szénnlomos alkil-, 10-12 szénatomos nlkoxi-, 10-iiiidecinil-oxi-, lcnil-(7—9 szénatomos alkil)-, luril-(7—9 szénatomos alkil)- vagy fenil-tio-(6—8 szénatomos a!kil)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen helyettesítve lehel trifluor-metil- vagy meloxicsoporttal, R2 jelentése hidrogénatom vagy triíluor-mctil-csoporl, Y jelentése COR3 vagy CH(CH2),nCOR3 általános R4 képlctű csoport, vagy -CH-tetrazolil-csoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxil- vagy aminocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, mctil-, mcloxicsoport, fluoratom vagy hidroxilcsoporl, m értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése (CH2)nCHCOR6, CH(COR6)CH2COR6, Rs Cl l2CI l2Z vagy (a) képletű csoport, n értéke 0, 1 vagy 2, R5 jelentése hidrogénatom vagy NHC0CH2CH2CII(NH2)CO2H képlctű csoport, Rn jelentése I 4 szénatomos alkoxiesoport, hidroxiesoport, aminocsoport vagy N11C1 l2CÜ2I I képlctű csoport, Z jelentése S03H, S02NH2 vagy CN képletű csoport, R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, • R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor R5 jelentése hidrogénatom, és R3 és R6 közül az egyik jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek magukban foglalják a vegyíiletcknck gyé>gyászali szempontból elfogadható sóit is. A találmány szerint előállított vegyületek előnyös csoportját képviselik az (1) általános képletnek megfelelő helyettesített alkánsavszármazékok, amelyeket a (II) általános képlet jellemez. Ebben a képletben R», R2 és R jelentése a már megadott. A (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol R jelentése (CM2),_3C02H vagy (a) képlctű csoport, és R,, R2, R7, Re és R9 jelentése a már megadott. A (II) általános képlctű vegyületek szűkebb csoportját képezik a (III) általános képlctű disavszármazekok, ahol R, és R2 jelentése a megadott. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Rí jelentése fenil-alkilcsoport. A (III) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket: (1) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-(2-dodecil-fenil)-propánsav, (2) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-[2-(8-feniI-oktil)-fenil]-propánsav és (3) 3-(2-karboxi-/etil-tio/)-3-[2-(8-fenil-oktil)-5- -(trifluor-metil)-fcnil]-propánsav. A (II) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik a (IV) általános képletű disavszármazékok, ahol R» és R2 jelentése a megadott. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R» jelentése fenil-alkil-csoport. A (IV) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket: (1) 2-(2-karboxi-/etil-tio/)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav és (2) 2-(2-karboxi-/etil-tio/)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenilJ-ccetsav. A (II) általános képletű vegyületek harmadik előnyös csoportját képviselik az (V) általános képletű heterociklusos vegyületek, ahol Rí, R2, R7, Re és R9 jelentése a megadott. Az (V) általános képlctű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
