196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 364 4 A fenti módszerekkel in vitro kimutatott allergia elleni, ill. gyulladásgátló tulajdonságokat állatkísérlettel ín vitro is igazolhatjuk. így kimutatható a lokális gyulladásgátló hatás például G. Tonelli és L. Thibault módszerével [Endocrionology 77, 625 (1965)] kb. 1—100 nig/ml dózistartományban úgy, hogy vizsgáljuk normál patkányoknál krotonolajjal előidézett patkányfülödéma gátlását. Ezeknek az értékes farmakológiai tulajdonságoknak köszönhetően az (1) általános képletű vegyületek minden olyan esetben alkalmazhatók terápiás célokra, amikor leukotriének allergogén hatása megbetegedésre vezet, és e hatást csökkenteni kell vagy meg kell szüntetni. Ennek következtében alkalmazhatók például allergiás állapotok és megbetegedések esetén, így különösen asztmánál, de szénaláznál, obstruktiv tüdőmegbetegedéseknél, cisztás fibrózisnál is. Ugyanakkor gyulladásgátló hatásuk következtében gyulladásgátló szerekként is alkalmasak különösen külső (helyi) bőr flogisztatíkumként mindenféle eredetű gyulladásos dermatózis kezelésére, úgymint enyhe bőrirritációk, kontakt dermatitisz, kiütések és égések esetén, továbbá nyálkahártya-flogisztatikumokként pl. szem, orr, ajak, száj és genitális, illetve anális területek nyálkahártyagyulladásainak a kezelésére. Alkalmazhatók továbbá fényvédő (napfénytől védő) szerekként is. A különböző vérfaktorokra gyakorolt erős gátló Itatás arra utal, hogy az (I) általános képletű vegyületeket trombózis és véralvadás indikációs tartományban terápiásán alkalmazni lehet. Mint az előbbiekben említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és a leukotriének szerkezeti felépítése között általános analógia található, különösen a vicinális kén- és oxigénatomoknak a bevezetőben tárgyalt kötelező transz-konfigurációjában és az -S-CH2-XCO-R3 általános képletű (A) merkapto-alkánsav-maradék teljes szerkezetében (különösen abban, hogy tipikusan cisztein-peptid formájú). A leukotriénektől azonban lényegesen különböznek abban, hogy az OH I R2-CH=CH-CH-C-CH2-R,, (B) I H általános képletű olefincsoportjukban a jellegzetes terminális karboxilcsoport hiányzik. Ezeknél a vcgyületeknél, a leukotriénektől eltérően, a többszörös kötések számának, jellegének és térszerkezetének, valamint az olefincsoport (B) teljes hosszának a vegyületek hatására gyakorolt befolyása széles határok között jelentéktelen, sőt a két, fentiekben tárgyalt szimmetrikus szénatom abszolút konfigurációja sem kritikus a hatás szempontjából, mint azt a nagy hatású N-[S-5(E),6(S)-5- - hidroxi - 7,9 - transz -11 - cisz - ejkozatrien - 6 - il - N - tri - -fluor-aceti!-ciszteinil]-glicin- nátriumsójának példáján láthatjuk, amelynek a természetes leukotriénekhez képest ellentétes a szénhidrogénlánc 5 és 6 szénatomjának az abszolút konfigurációja. Az (1) általános képletben R1 jelentése előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport, úgymint metil-, propil- és mindenekelőtt etilcsoport, vagy egy 1—3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, előnyösen w-hidroxi-alki!-csoport, mint különösen a ß-hidroxi-etil-csoport, amelynél a hidroxilcsoport nemcsak szabad, hanem 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett, vagy tetrahidropiranillal védett formában is lehet. Az észterezett hidroxiesoport előnyösen ecetsavval van észterezve. Az R2-vel jelölt alifás csoport előnyösen egy el nem ágazó csoport, pl. egy alkilcsoport, amely 5-15, előnyösen 7—12 szénatomos, így különösen a heptil-, nonil-, undccil- cs dodccilcsoport, vagy egy megfelelő egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 8—12 szénatomos csoport, amely egy, két vagy három telítetlen kötést, így hármas kötéseket tartalmaz, de mindenekelőtt kettős kötéseket tetszés szerinti cisz- vagy transzkonfigurációban, tetszés szerinti kombinációban. Ezek a telítetlen kötések előnyösen lehetőleg a kénatom közelében vannak, vagyis konjugálva vannak az első kettős kötéssel, amely a kénatomot hordozó szénatomhoz képest a,/3-helyzetben van. Ilyen fajtájú előnyös R2 csoportok például az egyenes láncú, 8-12 szénatomos l-alkeni!-, az 1,3-alkadieniI- és az 1,3,6-alkatrienil-csoportok, így különösen az 1-heplenil-, 1-oktenil-, 1-nonenil-, f-decenil-, 1-undccenil- és 1-dodcccnil-csoporl, illetve az 1,3-oktadicnil-, 1,3-dekadicnil-, 1,3-dodekadienil-, valamint az 1,3,6-dodekatrienil-csoport, amelyekben a kettős kötések egyenként cisz- vagy transz-konfigurációban és tetszés szerinti kombinációban lehetnek. Az (I) általános képlet R3 szubsztituense a szomszédos —CO— karbonilcsoporttal együtt egy szabad vagy funkcionálisan megváltozott ka rboxi (csoportot képez; abban az esetben, ha R3 hidroxilcsoport, akkor a karbonilcsoporttal egy szabad karbonsav karboxilcsoportját képezi, amennyiben R3 alkoxiesoport, különösen egy legfeljebb öt szénatomos alkoxiesoport, mindenekelőtt metoxiesoport, akkor egy karbonsav-észtert képez, és ha R3 egy nminocsoport, akkor egy -NH-CH2- -CO—Rf,) részképletnek fel meg, ahol R5 hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport. A bevezető részben definiált -X- jelentése egyrészt egy egyszeres C-C kötés lehet, és ezáltal a szomszédos csoportokkal az -S-CH2-CO-R3 általános képletű incrkapto-ccctsav-maradékot képezheti; ebben az esetben különösen előnyös, ha R3 jelentése a fentiek közül hidroxilcsoport. Másrészt -X- egy adott esetben a nitrogénatomján acilezett amino-metilén-csoport is lehet, amely az R4—NH—CH— (—X0—) általános képletnek felel meg, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy egy poIihalogén-2—5 széntomos alkánkarbonsav acilcsoportja, erre példaképpen klórozott vagy fluorozott, 2-5 szcnalomos alkánkarbonsavak, így elsősorban a trifluor-ecetsav említhetők meg. A fentiekben jellemzett amino-metilén-csoport a szomszédos csoportokkal egy (-A0) általános részképietű, adott esetben acilezett ciszteincsoportot képez, ahol R3 és R4 a fenti általános és előnyös jelentésű, amelynél az L-ciszteinilcsoport az aszimmetrikus szénatomján a természetben előforduló konfigurációban előnyös. Ebben az esetben az R3 jelentése előnyösen hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, vagy egy, a nitrogénatomon kapcsolódó, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkanollal észterezett glicincsoport, és R4 jelentése különösen hidrogénatom, trifluor-acctil-csoport vagy -y-glutamil-csoport (só formában is). A legtöbb (1) általános képletű vegyület, individuális jellegénél fogva, só formában is előfordulhat. Ezek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
